Diretrizes baseadas em evidências sobre o uso terapêutico da estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr): uma atualização (2014–2018)
Autores
Pascal Lefaucheur ab, André Aleman c, Chris Baeken def, David H. Benninger g, Jérôme Brunelin h, Vincenzo Di Lazzaro i, Saša R. Filipović j, Christian Grefkes kl, Alkomiet Hasan m, Friedhelm C. Hummel nop, Satu K. Jääskeläinen q,Berthold Langguth r, Letizia Leocani, Alain Londero,Raffaele Nardone uvw, Jean-Paul Nguyen xy, Thomas Nyffeler z aa ab, Albino J. Oliveira-Maia ac ad ae, Antonio Oliviero af,Frank Padberg m…Ulf Ziemann aq
Referido por
Neurofisiologia Clínica, Volume 131, Edição 5, Maio de 2020, Páginas 1168-1169
Jean-Pascal Lefaucheur, André Aleman, Chris Baeken, David H. Benninger, Jérôme Brunelin, Vincenzo Di Lazzaro, Saša R. Filipović, Christian Grefkes, Alkomiet Hasan, Friedhelm C. Hummel, Satu K. Jääskeläinen, Berthold Langguth, Letizia Leocani, Alain Londero, Raffaele Nardone, Jean-Paul Nguyen, Thomas Nyffeler, Albino J. Oliveira-Maia, Antonio Oliviero, Frank Padberg, Ulrich Palm, Walter Paulus, Emmanuel Poulet, Angelo Quartarone, Fady Rachid, Irena Rektorová, Simone Rossi, Hanna Sahlsten, Martin Schecklmann, David Szekely, Ulf Ziemann
Destaques
- EMTrpode produzir melhora clínica significativa em vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
- Diretrizes atualizadas sobre o uso terapêutico deEMTrsão apresentados, incluindo publicações de 2014–2018.
- Maiores evidências de eficácia estão presentes nas áreas de depressão, dor e acidente vascular cerebral motor pós-agudo.
Resumo
Um grupo de especialistas europeus reavaliou as diretrizes sobre a eficácia terapêutica de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) publicada anteriormente em 2014 [Lefaucheur et al., Clin Neurophysiol 2014;125:2150–206]. Essas recomendações atualizadas levam em consideração todas as publicações sobre EMTr, incluindo dados anteriores a 2014, bem como a literatura revisada até o final de 2018. Evidência de nível A (eficácia definitiva) foi alcançada para: EMTr de alta frequência (AF) do córtex motor primário (M1) contralateral ao lado doloroso para dor neuropática; EMTr de AF do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (CPFDL) usando um 8 ou uma bobina H1 para depressão; EMTr de baixa frequência (LF) do M1 contralesional para recuperação motora da mão no estágio pós-agudo de acidente vascular cerebral. Evidência de nível B (eficácia provável) foi alcançada para: HF-rTMS do M1 esquerdo ou DLPFC para melhorar a qualidade de vida ou dor, respectivamente, na fibromialgia; HF-rTMS das regiões bilaterais do M1 ou do DLPFC esquerdo para melhorar o comprometimento motor ou a depressão, respectivamente, na doença de Parkinson; HF-rTMS do M1 ipsilesional para promover a recuperação motora no estágio pós-agudo do AVC; estimulação intermitente de explosão teta direcionada ao córtex motor da perna para espasticidade dos membros inferiores na esclerose múltipla; HF-rTMS do DLPFC direito no transtorno de estresse pós-traumático; LF-rTMS do giro frontal inferior direito na afasia não fluente crônica pós-AVC; LF-rTMS do DLPFC direito na depressão; e estimulação bi-hemisférica do DLPFC combinando LF-rTMS do lado direito (ou estimulação contínua de explosão teta) e HF-rTMS do lado esquerdo (ou estimulação intermitente de explosão teta) na depressão. Não há evidências de nível A/B quanto à eficácia da EMTr em nenhuma outra condição. As recomendações atuais baseiam-se nas diferenças alcançadas na eficácia terapêutica entre protocolos de EMTr reais e simulados, replicados em um número suficiente de estudos independentes. Isso não significa que o benefício produzido pela EMTr inevitavelmente atinja um nível de relevância clínica.
1. Introdução
Em novembro de 2014, foi emitido um documento de consenso emNeurofisiologia Clínica(Lefaucheur e outros, 2014), diretrizes de relatórios estabelecidas por um grupo de especialistas europeus sobre o uso terapêutico deestimulação magnética transcraniana repetitiva(rTMS), com base em evidências publicadas até março de 2014. À luz dos muitos artigos publicados neste domínio durante os últimos quatro anos, pareceu necessário atualizar estas recomendações.
A mesma metodologia foi utilizada para o artigo inicial, com pesquisa bibliográfica e leitura crítica por pelo menos dois especialistas para cada indicação clínica. Primeiramente, os estudos foram classificados em quatro classes. Um estudo de Classe I foi definido como um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, incluindo 25 ou mais pacientes recebendo tratamento real.terapia de estimulação, com desfecho primário claramente relatado, critérios de exclusão/inclusão, procedimento de randomização/cegamento e análises estatísticas, e levando em consideração o viés do estudo, devido à heterogeneidade das características basais entre os grupos de tratamento, possíveis efeitos colaterais (para estudos cruzados) ou desistências, por exemplo. Um estudo de Classe II foi um ensaio randomizado, controlado por placebo, com entre 10 e 25 pacientes recebendo tratamento real.terapia de estimulaçãocom os mesmos altos níveis de qualidade metodológica de um estudo de Classe I ou um estudo com uma amostra maior, mas que não preenchesse todos os critérios de alta qualidade metodológica mencionados anteriormente. Estudos de Classe III foram todos os outros ensaios controlados com qualidade metodológica inferior, mas apenas estudos com pelo menos 10 pacientes recebendo terapia de estimulação real foram considerados para a formulação destas recomendações. Estudos de Classe IV foram estudos não controlados ou séries de casos.
Um nível de evidência de eficácia ou ineficácia da EMTr foi determinado para cada indicação, tomando-se o cuidado de que os resultados fossem obtidos com o mesmo método de estimulação aplicado em pacientes com o mesmo perfil clínico. Um Nível A (“definitivamente eficaz ou ineficaz”) exigiu pelo menos dois estudos de Classe I ou um estudo de Classe I e pelo menos dois estudos de Classe II. O Nível B (“provavelmente eficaz ou ineficaz”) exigiu pelo menos dois estudos de Classe II ou a combinação de um estudo de Classe I ou II e pelo menos dois estudos de Classe III. O Nível C (“possivelmente eficaz ou ineficaz”) exigiu pelo menos dois estudos de Classe III ou qualquer combinação de dois estudos de Classes I, II ou III diferentes. A avaliação foi baseada no resultado geral da diferença entre todos os estudos que mostraram resultados benéficos e aqueles que mostraram resultados não significativos ou prejudiciais. Nenhuma recomendação foi feita se houvesse menos de dois estudos de Classes I, II ou III diferentes replicando resultados benéficos concordantes em séries de 10 ou mais pacientes recebendo terapia de estimulação real. Para esta classificação, quando um determinado grupo de pesquisa publicou vários estudos com a mesma metodologia para a mesma indicação clínica, apenas um estudo desse grupo foi considerado (o da melhor classe). Ensaios clínicos realizados em indivíduos saudáveis ou utilizando protocolos de sessão única não foram considerados neste trabalho para focar no potencial impacto terapêutico de sessões repetidas de EMTr a curto ou longo prazo.
Este artigo apresenta tabelas resumindo os dados relatados para cada indicação em que pelo menos dois estudos comparáveis (com a mesma metodologia) de Classe I a III foram publicados por grupos independentes entre março de 2014 e o final de dezembro de 2018. Este período de busca bibliográfica é posterior ao nosso trabalho anterior. Para informação, os dados das tabelas correspondentes a artigos publicados antes de março de 2014 e revisados em nosso artigo anterior (Lefaucheur et al., 2014) estão disponíveis apenas em formato eletrônico.material suplementarao presente artigo (Tabela 1). As recomendações propostas neste artigo referem-se não apenas ao período de 2014 a 2018, mas também levam em consideração todos os dados anteriores analisados no artigo de 2014. Assim, para todas as seções, as diretrizes atuais baseiam-se em toda a base de dados da literatura desde o início das publicações sobre rTMS.
2. Dor
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação theta burst) E dor) identificou 165 artigos no período de 2014 a 2018, incluindo 17 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
2.1. Estimulação do córtex motor na dor neuropática
Em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014), um nível A de definitivoefeito analgésicofoi indicado para o uso de HFEMTrdocórtex motor primário(M1) aplicado contralateralmente ao lado da dor em pacientes comdor neuropática. Durante o período de 2014-2018, foram publicados quatro estudos de Classe II controlados por simulação com tamanho de amostra limitado, todos confirmando o efeito benéfico deste procedimento (Tabela 1).
Tabela 1. HF-rTMS de M1 contralateral à região da dor na dor neuropática.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
30 pacientes com dor neuropática maligna (real: 15; simulado: 15) | Mão M1 contralateral à dor, F8c (orientação anteroposterior) | Bobina inclinada | 20 Hz, 80% RMT | 2000 pulsos, 10 sessões | Redução da pontuação da dor no final do protocolo rTMS (49% no VRS e 37% no VAS), até 2 semanas após a última sessão (46% no VRS e 36% no VAS); 87–80% de respondedores (>30% de alívio da dor) | II | |
40 pacientes com neuralgia pós-herpética (real: 20; simulado: 20) | Homotópico M1 contralateral à região da dor, F8c (orientação anteroposterior) | Bobina inclinada | 10 Hz, 80% RMT | 1500 pulsos, 10 sessões | Redução da pontuação da dor (17% na VAS), até 3 meses após a última sessão; 50% de resposta (> 50% de alívio da dor) | II | |
32 pacientes com dor radicular lombar neuropática (real: 21; simulado: 11) | Mão M1 contralateral à dor, F8c (orientação anteroposterior) | Bobina falsa | 10 Hz, 80% RMT | 3000 pulsos, 3 sessões | Redução da pontuação da dor no final do protocolo rTMS (#60% na VAS), até 5 dias após a última sessão (#25% na VAS); 43% de respondedores (>30% de alívio da dor) | II | |
27 pacientes com dor neuropática de várias origens (crossover) | Homotópico M1 contralateral à região da dor ou a uma região motora adjacente, F8c (perpendicular ao sulco central) | Estimulação occipital | 10 Hz, 90% RMT | 2000 pulsos, 5 sessões | Redução da pontuação da dor em comparação com a condição de controle uma semana após a última sessão (9–11% na VAS); 30% de respondedores (>30% de alívio da dor) | II |
Em um estudo, um total de 40 pacientes comneuralgia pós-herpéticaforam designados aleatoriamente para receber 10 sessões de tratamento real (n = 20) ou simulado (n = 20)EMTrde M1 ao longo de duas semanas (Ma e outros, 2015). O padrão de estimulação foi relativamente incomum, consistindo em 300 sequências de 5 segundos com um intervalo entre sequências de 3 segundos para um total de 1.500 pulsos administrados a 80% do limiar motor de repouso (TMR) em uma sessão de 40 minutos. O grupo de EMTr real apresentou maior redução da dor do que o grupo simulado, com uma redução média da dor de 45-50%, persistindo 3 meses após a última sessão de EMTr. Metade dos pacientes que receberam EMTr real foram considerados respondedores (redução da pontuação da intensidade da dor > 50%). Os efeitos analgésicos foram associados a uma melhora naqualidade de vidapontuações.
Outro estudo de braço paralelo controlado por simulação avaliou a eficácia de 10 sessões diárias de 20 Hz-rTMS de M1 realizadas ao longo de duas semanas em 30 pacientes (15 reais, 15 simulados) que sofriam dedor neuropáticano contexto demalignidade(Khedr e outros, 2015). O padrão de estimulação era mais usual, consistindo em 10 sequências de 10 segundos com um intervalo entre sequências de 30 segundos, totalizando 2.000 pulsos aplicados em uma sessão de 6 a 7 minutos. A bobina em formato de 8 foi colocada sobre a representação M1 da mão no hemisfério.contralateralpara o lado doloroso, com orientação da bobina paralela à linha sagital média inter-hemisférica, conforme recomendado (André-Obadia e outros, 2008,Lefaucheur, 2016). O grupo de pacientes tratados com EMTr real apresentou maior melhora nos escores de intensidade da dor do que o grupo simulado, com uma redução média da dor de 35 a 40% duas semanas após a última sessão, mas o efeito benéfico desapareceu em um mês. Mais de 80% dos pacientes foram considerados respondedores (redução > 30% no escore de intensidade da dor). Uma diferença de curta duração entre a estimulação real e simulada também foi observada em termos de melhora na depressão e nos escores de sintomas neuropáticos. A curta duração das sessões de EMTr neste estudo (6 a 7 minutos) pode explicar a modesta melhora.analgésicoefeitos, independentemente do número de pulsos por sessão, conforme sugerido em outro estudo (Hodaj e outros, 2015).
Num terceiro estudo, a segmentação foi baseada em mapas corticais fornecidos porpotencial evocado motor(MEP) gravação para TMS realizada com um sistema de navegação que integra imagens de ressonância magnética (MRI) do cérebro (Nurmikko e outros, 2016). O estudo incluiu 27 pacientes com dor neuropática unilateral de várias causas e localizações que completaram o estudo com as comparações de três locais-alvo: (i) o hotspot motor (ou seja, o local cortical do “hemisfério afetado” onde MEPs de amplitude máxima foram obtidos na região da dor); (ii) um local cortical onde MEPs foram encontrados em mapas de TMS do hemisfério “afetado”, mas não em um local equivalente no hemisfério contralateral “não afetado”; (iii) a fissura occipital servindo como condição de controle “ativa”. O padrão de 10 Hz-rTMS consistiu em 20 trens de 10 segundos com um intervalo entre trens de 50 segundos para um total de 2000 pulsos entregues em uma sessão de 20 minutos. Cinco sessões diárias foram realizadas em um design cruzado. rTMS real produziu maior redução da dor, independentemente do tipo de alvo cortical motor em comparação ao procedimento de controle, que foi uma estimulação real entregue sobre a fissura occipital. O efeito analgésico foi muito pequeno (menos de 15% em média), mas se manteve por pelo menos duas semanas, e 30% dos pacientes foram considerados respondedores (redução da pontuação de intensidade da dor >30%).
Finalmente, um quarto estudo de Classe II controlado por placebo com delineamento de braços paralelos comparou a eficácia de 3 sessões diárias de rTMS de 10 Hz de M1 à estimulação transcraniana de corrente contínua anódica (ETCC) do mesmo local em uma série de 32 pacientes com dor neuropática nos membros inferiores devido à dor lombossacral.radiculopatia(21 reais, 11 falsos) (Attal e outros, 2016). Neste estudo, a área cortical motora correspondente à mão no local doloroso foi estimulada, embora os pacientes tivessemdor nos membros inferioresO padrão de estimulação consistiu em 30 sequências de 10 segundos com um intervalo entre sequências de 20 segundos, totalizando 3.000 pulsos aplicados em uma sessão de 15 minutos. A EMTr real foi superior à ETCC real e à condição simulada, reduzindo a intensidade da dor em 60% ao final do protocolo de estimulação, com alívio significativo da dor por até 5 dias. Infelizmente, o protocolo de estimulação foi bastante curto (protocolo de 3 sessões) e efeitos mais duradouros não foram avaliados. Além disso, a porcentagem média de alívio da dor foi menor do que em estudos anteriores, mas todos os pacientes apresentavam dor neuropática nos membros inferiores, uma condição que pode ser menos favorável do que a observada em estudos anteriores.faceou dor neuropática do membro superior para a eficácia da EMTr do córtex motor (Lefaucheur e outros, 2004). No entanto, este estudo mostrou que a taxa de respondedores foi maior após rTMS real (redução da pontuação da intensidade da dor > 30% em 43% dos pacientes e redução da pontuação da intensidade da dor > 50% em 30% dos pacientes) do que após tDCS real ouprocedimento simulado.
Em resumo, à luz destes estudos recentes, a nossa recomendação sobre o nível de evidência relativamente àeficácia analgésicaA EMTr de alta frequência (HF-rTMS) do lado M1 contralateral à dor neuropática não se alterou (Nível A). Algumas lições podem ser extraídas desses quatro estudos, sugerindo que o efeito analgésico é favorecido por sessões mais longas e tratamento em série (ou seja, maior número de sessões).
No entanto, ainda não está claro se atingir a área somatotópica do córtex motor correspondente à região dolorosa ou apenas a área da mão em todos os casos é de importância crítica para produzir efeitos analgésicos. Embora haja um consenso para estimular o córtex motor contralateral ao lado da dor (ou o córtex esquerdo em caso de dor bilateral ou difusa), a localização exata do alvo ideal a ser estimulado dentro de M1 ainda não está definida. No geral, duas estratégias são possíveis: estimular a representação cortical motora da região dolorosa ou estimular a área motora da mão, independentemente da localização da dor. Então, em cada caso, duas possibilidades adicionais são oferecidas: atingir o hotspot motor (definido como o local cortical onde os MEPs de amplitude máxima são obtidos em um músculo de uma determinada região do corpo) ou atingir a representação cortical motora da mesma região do corpo usando um sistema de navegação que integra dados morfológicos ou funcionais individuais de ressonância magnética.
Dois estudos abordaram parcialmente essas questões avaliando os efeitos analgésicos de uma única sessão de rTMS realizada sobneuronavegaçãoorientação. O primeiro estudo (André-Obadia et al., 2018a) compararam o valor da EMTr de alta frequência aplicada no ponto crítico motor da mão ou da face em 32 pacientes com dor nos membros superiores (n = 20) ou na face (n = 12). Este estudo demonstrou que a EMTr real foi mais eficaz na dor quando aplicada na área motora da mão do que na área da face, independentemente de a dor estar localizada na mão ou na face. Assim, o ponto crítico motor da mão, que é fácil de determinar, pode ser o alvo de escolha para o tratamento da dor neuropática, independentemente da localização da dor. Neste caso, o uso de um sistema de navegação pode consistir simplesmente em registrar a localização do alvo para facilitar o reposicionamento da bobina no mesmo local e com a mesma orientação, de acordo com as diferentes sessões de umterapia rTMSprocedimento (Lefaucheur, 2010). No entanto, um segundo estudo (Ayache e outros, 2016) demonstraram que o direcionamento anatômico utilizando navegação guiada por ressonância magnética pode fornecer um alvo melhor do que o ponto de acesso motor. Este estudo incluiu 66 pacientes com dor neuropática de diversas causas e localizações e comparou o valor de um procedimento navegado direcionado à representação anatômica da zona dolorosa com um procedimento não navegado direcionado ao ponto de acesso motor da mão. De fato, para um determinado território muscular (p. ex., músculos da mão), a representação cortical anatômica (p. ex., “manopla da mão”) pode diferir da localização funcional (p. ex., “ponto de acesso motor da mão”) (Ahdab e outros, 2016). A navegação melhorou a eficácia da HF-rTMS em comparação ao direcionamento do ponto crítico motor da mão, pelo menos em pacientes com dor focal nos membros superiores ou inferiores.
Embora o nível de evidência seja alto em favor da eficácia analgésica da EMTr-HF em M1, isso não significa necessariamente que o procedimento seja clinicamente relevante e mereça ser aplicado na prática rotineira. Principalmente, uma das principais limitações dos estudos controlados por placebo publicados é o fato de que eles se baseiam em um pequeno número de sessões (5 a 10) e curta duração de acompanhamento (menos de 3 semanas). Para abordar essa questão, é interessante analisar os resultados fornecidos por estudos naturalísticos abertos, que geralmente relatam resultados obtidos ao longo de um período prolongado em ambientes reais.
Por exemplo, num estudo aberto de 18 pacientes com dor central pós-AVC (Kobayashi e outros, 2015), uma sessão de EMTr-HF aplicada sobre o córtex motor do hemisfério afetado foi repetida uma vez por semana durante 12 semanas (3 meses). As sessões de EMTr produziram um alívio médio da dor de 61%. Em relação aos resultados individuais, o alívio da dor foi superior a 40% em 11 dos 18 pacientes (61%). Um alívio sustentável da dor foi observado em 6 pacientes que continuaram a intervenção por um ano. Notavelmente, o benefício clínico foi maior em pacientes sem dor grave.disestesia.
Outro grupo publicou dois artigos sobre sua experiência de uso de HF-rTMS aplicado em M1 (ponto motor da mão) a longo prazo para tratar pacientes com dor neuropática central de várias origens e localizações (Pommier e outros, 2016,Quesada et al., 2018). Em cada sessão de EMTr (duração de 26 minutos com 1.600 estímulos), uma bobina em formato de 8 foi posicionada sobre o alvo cortical definido por um braço robotizado, sob orientação de navegação. A primeira fase do protocolo consistiu em uma série de quatro sessões realizadas em um período de dois meses. Em seguida, nos “respondedores” (definidos como uma porcentagem de alívio da dor > 10%), as sessões foram continuadas e repetidas com intervalos adaptados à duração do efeito analgésico para cada indivíduo. Em seu primeiro artigo (Pommier e outros, 2016), esses autores relatam um efeito cumulativo de sessões repetidas em 31 “respondentes” (entre os 40 pacientes inicialmente inscritos), levando a um alívio médio da dor de 41% por um período de mais de duas semanas. Em seu segundo artigo (Quesada et al., 2018), os resultados são apresentados para 71 pacientes e confirmaram o efeito cumulativo das sessões de EMTr a longo prazo. Após as quatro primeiras sessões, a porcentagem de alívio da dor foi de 28% e a duração do alívio foi de 11 dias. Após 12 meses de tratamento (15 sessões em média), a porcentagem de alívio da dor aumentou para 48% e a duração do alívio para 20 dias. Não ocorreram eventos adversos, incluindoconvulsão. Houve também uma diminuição no consumo de medicamentos, embora não significativa.
Um tipo de impacto cumulativo da repetição de sessões de rTMS no alívio da dor também foi observado em um estudo naturalístico baseado em um protocolo de rTMS navegado de 6 meses (incluindo acompanhamento), realizado em pacientes com vários tipos de dor facial oudor de cabeçadistúrbios, incluindocefaleia em salvas(Hodaj e outros, 2015). A dor facial pode ser uma condição favorável para a resposta à EMTr de 10 Hz navegada de M1, como também demonstrado porLawson McLean e outros (2018)Neste estudo aberto, 48 pacientes com diversas condições de dor neuropática crônica (31 pacientes com dor facial) receberam 9 sessões de EMTr-HF. A taxa geral de resposta foi de 58%, mas significativamente melhor em pacientes com dor facial (71%) do que com dor nos membros (menos de 44%). Um histórico de dor mais curto (menos de cinco anos) foi o outro preditor de bom resultado. No acompanhamento de 6 semanas após 9 sessões de EMTr, 42% dos pacientes ainda relataram um nível significativo de alívio da dor.
Os efeitos analgésicos da EMTr em pacientes com dor neuropática crônica foram obtidos usando EMTr de alta frequência, independentemente da frequência (5, 10 ou 20 Hz) (Jin e outros, 2015), mas não usando LF-rTMS (Lefaucheur e outros, 2001,André-Obadia e outros, 2006,Saitoh e outros, 2007). Em relação aos paradigmas padronizados de rTMS, como a estimulação de explosão teta (protocolos intermitentes (iTBS) ou contínuos (cTBS)), os dados publicados diziam respeito apenas à dor experimental ou aguda provocada (Antal e Paulus, 2010,Torta et al., 2013,Moisset e outros, 2015,Annak e outros, 2019) ou TBS usado como protocolo de preparação para HF-rTMS (Lefaucheur e outros, 2012a,Gaertner e outros, 2018), exceto um estudo que mostrou um leve alívio dedor orofacialapós iTBS de M1 (Kohútová et al., 2017).
Por fim, algumas palavras devem ser acrescentadas sobre os mecanismos de ação analgésica da EMTr administrada em M1. Alguns resultados recentes destacaram uma liberação significativa deopioides endógenosdentro de um bi-hemisféricorede cerebralenvolvido na percepção e modulação da dor, que foi produzida por uma única sessão de 10 Hz-rTMS de M1 em umtomografia por emissão de pósitronsEstudo (PET) baseado em 10 indivíduos saudáveis (Lamusuo e outros, 2017). Isso foi consistente com observações anteriores feitas em pacientes com dor crônica tratados por estimulação invasiva do córtex motor epidural (Maarrawi e outros, 2007,Maarrawi e outros, 2013). No entanto, os mecanismos de ação da estimulação M1 na dor são certamente mais complexos e múltiplos, envolvendo vários sistemas moduladores da dor envolvidos no processamento da emoção, atenção e/ou discriminação sensorial, relacionados a váriosvias neuraisconectando diferentes regiões do cérebro, núcleos talâmicos e/ou a coluna vertebral, e também com váriosneurotransmissorsistemas alémopioides endógenos, comoglutamato,GABA, e/ou dopamina, por exemplo (Lefaucheur, 2016,Moisset e Lefaucheur, 2019,Moisset e outros, 2016,Nguyen e outros, 2011). Todos esses fatores podem contribuir para o desenvolvimento de longo prazoplasticidade sinápticaque proporciona alívio significativo da dor além do momento da estimulação.
2.2. Outros alvos corticais na dor neuropática
Alguns estudos abordaram o córtex motorterapia rTMSde dor neuropática com uma abordagem de direcionamento significativamente diferente do procedimento usual, no qual uma bobina em formato de 8 é posicionada focalmente sobre um alvo cortical motor anatomicamente ou funcionalmente definido. Esses estudos investigaram o efeito analgésico de sessões diárias repetidas de EMTr-HF usando vários tipos de bobinas em formato de 8 aplicadas sobre o vértice em pacientes com dor nos membros inferiores devido alesão da medula espinhal(Yılmaz e outros, 2014,Hodaj e outros, 2018) ou uma bobina H (Onesti e outros, 2013,Shimizu et al., 2017). Nestes dois últimos estudos, uma bobina H10 proporcionou uma ampla estimulação bilateral da faixa do córtex motor, difundindo-se profundamente na fissura longitudinal medial. O estudo deOnesti e outros (2013)incluiu 23 pacientes, todos sofrendo de dor nos membros inferiores devido apolineuropatia diabética. Isto foi umestudo cruzadoCom base em um protocolo de rTMS de 20 Hz com duração de 5 dias (1500 pulsos por sessão). A rTMS real produziu maior redução da dor do que a estimulação simulada, com duração de três semanas. No entanto, esses resultados não foram reproduzidos até o momento. Um segundo estudo (Shimizu et al., 2017) incluiu 18 pacientes com dor neuropática afetando os membros inferiores, mas de várias origens periféricas ou centrais. Este estudo teve um delineamento cruzado, com um curto período de wash-out de 17 dias entre séries de sessões de rTMS de 5 Hz entregues por 5 dias (500 pulsos por sessão) usando uma bobina H ativa ou simulada, ou uma bobina ativa em formato de 8, que não tinha uma condição controlada por simulação adequada. Uma redução na intensidade da dor foi observada imediatamente e 1 hora após a rTMS usando a bobina H ativa, mas não a bobina em formato de 8, em comparação à condição de bobina H simulada. Este resultado não teve relevância clínica, uma vez que nenhum efeito analgésico significativo foi observado no período de acompanhamento de 16 dias após as sessões de rTMS, qualquer que seja a condição.
No pequeno estudo controlado por simulação deYilmaz e outros (2014)realizado em 16 pacientes com dor crônica secundária alesão da medula espinhal(LM), 10 sessões de rTMS aplicadas sobre o vértice em intensidade supralimiar não demonstraram eficácia analgésica superior quando aplicadas em condições reais (9 pacientes) versus condições simuladas (7 pacientes). Este resultado foi consistente com dois estudos anteriores negativos de rTMS sobre dor em LME (Defrin e outros, 2007,Kang e outros, 2009a), mas também com base em séries muito pequenas de pacientes: 6 pacientes que receberam estimulação real (mais 5 pacientes em um grupo rTMS simulado) emDefrin e outros (2007)e 11 pacientes no estudo cruzado controlado por placebo deKang e outros (2009a). Além disso, houve diferenças significativas no protocolo de estimulação entre esses estudos, como o direcionamento do vértice em 110–115% do RMT (Defrin e outros, 2007,Yilmaz e outros, 2014) ou representação unilateral da mão M1 a 80% do RMT (Kang e outros, 2009a). Portanto, esses estudos podem sugerir que a EMTr não é eficaz na dor da LME, em contraste com outras condições de dor neuropática, mas essa conclusão merece confirmação em estudos de replicação maiores.
Um grupo também aplicou HF-rTMS navegado sobre o córtex parieto-opercular sobre a área somatossensorial secundária direita (S2) em pacientes com dor neuropática crônica localizada na região orofacial (Lindholm e outros, 2015,Lindholm e outros, 2016). A estimulação deste alvo produziu analgesia significativamente melhor do que a estimulação do alvo primáriocórtex sensório-motorou EMTr simulada. No entanto, esses estudos basearam-se nos efeitos de curto prazo de sessões únicas de EMTr (até 1 mês após uma única sessão de EMTr administrada com 1 mês de intervalo para as três condições de estimulação). O valor do alvo S2 correto em pacientes com dor é consistente com um estudo anterior em indivíduos saudáveis que mostrou algumas alterações nos limiares para a detecção de dor térmica produzida por tal protocolo (Valmunen e outros, 2009). No entanto, os resultados de longo prazo fornecidos por sessões repetidas de HF-rTMS sobre S2 são aguardados.
Devido à implicação daínsula, especialmente sua parte posterior, na experiência da dor (Mazzola e outros, 2009,Isnard e outros, 2011),córtex insulara estimulação com bobina de cone duplo foi proposta como um método para produzirmodulação da dor(Ciampi de Andrade et al., 2012). Em dois estudos experimentais, uma bobina de cone duplo foi usada para fornecer um trem cTBS sobre ocórtex insular(Lenoir e outros, 2018) ou um breve treino TMS sobre a parte anterior do meiocórtex cingulado(D’Agata et al., 2015), ambos os protocolos resultaram em uma redução da percepção de dor cutânea aguda provocada pelo laser ouestimulação elétrica. No entanto, a estimulação do córtex insular com uma bobina de cone duplo recentemente não foi eficaz na dor neuropática central crônica, bem comocórtex cinguladoestimulação usando uma bobina H6 (Galhardoni e outros, 2019).
Um estudo avaliou o valor de 10 sessões diárias de HF-rTMS administradas no córtex pré-motor/córtex pré-frontal dorsolateral (PMC/DLPFC) em pacientes com dor central pós-AVC (de Oliveira et al., 2014). Este estudo foi negativo e encerrado após a avaliação de 21 pacientes devido à significativa falta de eficácia no braço de rTMS real. Em outro estudo, a HF-rTMS do PMC/DLPFC esquerdo foi aplicada em 12 pacientes com dor neuropática crônica relacionada à cervical oumedula espinhal torácicalesão (10 sessões de 1250 pulsos/sessão ao longo de 2 semanas) (Nardone e outros, 2017). Os escores diários de dor diminuíram significativamente durante as sessões de EMTr nos 6 pacientes que receberam EMTr real, mas não nos 6 pacientes que receberam EMTr simulada. No entanto, o alívio da dor não durou além do período de estimulação. Por fim, deve-se observar que nenhum estudo no contexto do tratamento da dor neuropática utilizou um método de direcionamento adequado do DLPFC, o que requer a aplicação de uma abordagem de neuronavegação relevante (Mylius e outros, 2013,Pommier e outros, 2017).
De todos esses resultados, nenhuma alternativa convincente à estimulação focal usando uma bobina em formato de 8 sobre M1 contralateral ao lado da dor é atualmente relevante na terapia rTMS da dor neuropática.
2.3. Fibromialgia e outras síndromes de dor crônica disfuncional
Em nosso trabalho anterior, nenhuma recomendação foi feita para o uso de rTMS para tratar fibromialgia, porque dois alvos diferentes foram avaliados (M1 esquerdo e DLPFC esquerdo) e a maioria dos estudos veio do mesmo grupo de pesquisadores para um determinado alvo, sem resultados reproduzidos por equipes independentes nesta indicação.
Em relação ao alvo M1 esquerdo, um estudo adicional foi publicado durante o período de 2014 a 2018. Este estudo de Classe II com delineamento de braços paralelos (Boyer e outros, 2014) incluíram 38 pacientes com fibromialgia (19 reais, 19 simulados) que receberam EMTr de alta frequência (HF-rTMS) aplicada no M1 esquerdo em 14 sessões ao longo de 10 semanas. Na semana 11, a melhora na qualidade de vida, especialmente nas dimensões mental, emocional e social, foi maior no braço real do que no braço simulado. Por outro lado, não foi observada diferença significativa entre a EMTr real e simulada em relação às alterações nos escores de intensidade da dor. O fato de a EMTr do M1 poder ser benéfica para pacientes com dor em seu funcionamento diário e qualidade de vida, sem qualquer alívio da dor, também foi relatado em pacientes com dor neuropática (Hodaj e outros, 2018). Vários estudos de Classe II de outro grupo (Passard e outros, 2007,Mhalla e outros, 2011) relataram anteriormente uma melhora significativa na qualidade de vida em pacientes com fibromialgia tratados com EMTr-HF de M1, comparando condições reais com simuladas. Assim, considerando esses estudos concordantes de Classe II, pode-se fazer uma recomendação para uma provável eficácia da EMTr-HF de M1 esquerdo (Nível B) na melhora da qualidade de vida de pacientes com fibromialgia (sem qualquer conclusão sobre o efeito analgésico adequado).
O impacto benéfico do HF-rTMS de M1 também foi relatado por um grupo em um estudo crônicosíndrome da dor miofascialpróximo à fibromialgia. Em um primeiro estudo, esses autores randomizaram 24 mulheres com essa condição clínica para receber 10 sessões de rTMS de 10 Hz no M1 esquerdo (12 reais e 12 simuladas) (Dall’Agnol e outros, 2014). A dor diminuiu mais após a estimulação real do que após a simulação, com redução de 30% na pontuação diária de dor e de 45% no uso de analgésicos. Além disso, o efeito analgésico foi associado a um aumento na excitabilidade corticoespinhal, controles inibitórios descendentes (avaliação da modulação condicionada da dor) e níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro. Em um segundo estudo realizado com 46 pacientes (23 reais e 23 simulados), o mesmo grupo confirmou o efeito benéfico da EMTr de 10 Hz no músculo M1 esquerdo e não encontrou nenhum efeito adicional na realização de exercícios repetitivos transcutâneos.estimulação magnéticade músculos (Medeiros et al., 2016).
Em relação ao valor da HF-rTMS administrada no DLPFC esquerdo na fibromialgia, um estudo recente de Classe II mostrou evidências de um impacto na fadiga (Fitzgibbon e outros, 2018). Este estudo de braços paralelos incluiu 26 pacientes com fibromialgia (14 reais, 12 simulados) e uma melhora maior nos escores de fadiga física e geral foi observada após um total de 20 sessões de EMTr ao longo de quatro semanas, com acompanhamento de um mês na condição real versus simulada. Em relação aos efeitos analgésicos, a diferença entre a EMTr real e simulada foi observada em termos de respondedores (> 30% de alívio da dor). Um estudo anterior de Classe II também demonstrou eficácia analgésica da EMTr-HF no DLPFC esquerdo (diferença de 29% no alívio da dor entre as condições real e simulada, em média), mas não relatou as mudanças resultantes na fadiga ou na qualidade do sono (Curto e outros, 2011). Assim, considerando dois estudos concordantes de Classe II, uma recomendação de Nível B pode ser feita para uma provável eficácia analgésica da EMTr-HF no DLPFC esquerdo em pacientes com fibromialgia. Além disso, em ambos os estudos, a EMTr foi bem tolerada, com poucos efeitos colaterais menores (por exemplo, desconforto, dor no pescoço outonturadurante a estimulação), não diferindo significativamente entre as condições reais e simuladas.
Assim, a partir da análise dos dados da nossa literatura, parece que, na fibromialgia, a EMTr-HF do CPFDL esquerdo é mais eficaz na dor, enquanto a EMTr-HF do M1 esquerdo é mais eficaz na qualidade de vida. Uma conclusão oposta era esperada, como ilustrado pela meta-análise deHou e outros (2016), no qual o tamanho médio do efeito combinado dos estudos de rTMS na fibromialgia revelou efeitos favoráveis significativos com evidências sutis de uma melhor eficácia analgésica da estimulação M1 e uma melhor eficácia antidepressiva da estimulação DLPFC.
Por fim, três estudos devem ser mencionados, abordando o tratamento de diversas síndromes dolorosas que podem compartilhar com a fibromialgia pelo menos alguns mecanismos comuns de sensibilização central. Primeiro, em 20 pacientes (12 reais, 8 simulados) comsíndrome da boca ardente, 10 Hz-rTMS do DLPFC esquerdo foi encontrado para induzir efeitos analgésicos (Umezaki e outros, 2016). Após 2 meses do início do tratamento, a intensidade da dor diminuiu em 67%, e 75% dos pacientes relataram uma redução de > 50% na dor, sem qualquer alteração no humor ou no aspecto afetivo da dor. Em segundo lugar, 21 pacientes comsíndrome do intestino irritávelforam incluídos em um estudo cruzado e receberam 5 sessões diárias de rTMS do M1 esquerdo (Melchior e outros, 2014). As estimulações reais e simuladas não diferiram nas mudanças resultantes na dor contínua, no limiar da dor para a distensão retal por umbarostatobalão e complacência retal. No entanto, a tolerância à dor avaliada pelo volume máximo tolerado de distensão retal foi melhorada pela EMTr real, mas não pela simulada, e esse efeito foi maior no subgrupo de pacientes com distensão retal mais acentuada.hipersensibilidade. Finalmente, um estudo cruzado de classe II abordou o valor de 10 sessões diárias de estimulação real ou simulada em todo o córtex motor usando uma bobina H10 em 13 pacientes (7 reais e 6 simulados) comdor na bexigasíndrome (Cervigni e outros, 2018). Comparado à simulação, a estimulação real melhorou a dor eurináriosintomas e qualidade de vida dos pacientes. A eficácia da LF-rTMS aplicada sobre o DLPFC de ambos os hemisférios, utilizando uma bobina em formato de 8, também aliviou a maioria dos sintomas da síndrome da dor vesical em um caso clínico ilustrativo (Nizard e outros, 2018). No entanto, todos esses resultados não podem levar a nenhuma recomendação até o momento.
2.4. Outras condições de dor
Nosíndrome complexa de dor regional(SDRC) do tipo I, uma recomendação de Nível C em favor de um possível efeito analgésico de HF-rTMS de M1 foi declarada em nossas diretrizes anteriores (Lefaucheur e outros, 2014). Um estudo adicional foi publicado recentemente sobre um tipo específico de SDRC, ou seja, dor no ombro que ocorre após um acidente vascular cerebralhemiplégicopacientes (Choi e Chang, 2018). Neste estudo, o córtex motor do hemisfério afetado pelo AVC foi estimulado ao longo de 10 sessões em 24 pacientes em estágio crônico de AVC. Um alívio significativo da dor (de 25 a 30%) foi observado no grupo real, mas não no grupo simulado, por até 4 semanas após o momento da estimulação. Em contraste, a EMTr não alterou a função motora e o índice de motricidade no membro superior afetado. Esses novos resultados não alteraram nossa recomendação anterior, que permanece no Nível C.
Dor do membro fantasmaé uma condição específica de dor neuropática. Um estudo de rTMS foi relatado neste domínio, visando M1 contralateral ao membro amputado (Malavera e outros, 2016). Neste amplo estudo controlado por placebo com 54 pacientes (27 reais e 27 simulados), a EMTr-HF foi aplicada durante 20 minutos por sessão, durante 10 dias. A EMTr real induziu uma redução maior na intensidade da dor do que a estimulação simulada, até duas semanas após a última sessão, com uma diferença média entre os grupos de 30%. Este efeito foi perdido após um mês de acompanhamento. A porcentagem de respondedores (redução da intensidade da dor > 30%) foi de 70% no grupo real e 41% no grupo simulado.
Um estudo avaliou o valor de um protocolo de HF-rTMS de 5 dias, administrado a 20 Hz sobre o M1 direito (2.000 pulsos por sessão) em 53 pacientes com dor lombar (41 reais e 12 simulados), além de 26 pacientes que receberam fisioterapia como grupo de controle (Ambriz-Tututi et al., 2016). O efeito analgésico foi significativamente melhor no grupo de EMTr real do que nos grupos de estimulação simulada e fisioterapia. O efeito benéfico da EMTr real durou até 9 meses com sessões de manutenção, primeiro a cada duas semanas e depois a cada dois meses.
Os dois principais alvos da rTMS no domínio da dor, ou seja, M1 e DLPFC, também foram investigados na enxaqueca edistúrbios de dor de cabeça.
Desde um primeiro estudo aberto realizado em 51 pacientes com enxaqueca (Misra e outros, 2012), um grupo relata repetidamente dados controlados por placebo em favor do efeito benéfico na enxaqueca de uma série de 3 sessões de HF-rTMS administradas no M1 esquerdo com um protocolo semelhante ao usado classicamente na dor neuropática (Misra e outros, 2013,Kalita e outros, 2016). Além disso, a melhora clínica foi associada ao aumento do nível plasmático de beta-endorfina (Misra e outros, 2017). No entanto, até onde sabemos, nenhum outro grupo relatou a eficácia de sessões repetidas de rTMS aplicadas no M1 esquerdo na enxaqueca. Em relação ao alvo do DLPFC, nenhum dado novo foi publicado desde os dois estudos conflitantes já discutidos em nosso trabalho anterior (Brighina e outros, 2004,Conforto et al., 2014).
Um grupo avaliou o valor de 4 sessões de 10 Hz-rTMS administradas no M1 esquerdo (Leung e outros, 2016) ou o DLPFC esquerdo (Leung e outros, 2018) em crônicador de cabeça secundáriapara suavelesão cerebral traumática. Em uma primeira série de 24 pacientes, esses autores mostraram uma maior redução na intensidade da dor de cabeça persistente uma semana após a estimulação M1 real vs. simulada, com uma maior taxa de respondedores (redução da intensidade da dor > 50%) e uma tendência para uma eficácia duradoura por quatro semanas (Leung e outros, 2016). Em uma segunda série de 29 pacientes (Leung e outros, 2018), uma maior redução na intensidade da dor de cabeça persistente foi encontrada uma e quatro semanas após a estimulação DLPFC real vs. simulada (23–25% versus 1–2% de alívio da dor), juntamente com uma maior taxa de respostas (redução da dor > 50%) e um benefício transitório nas pontuações de depressão.
Em outra série de 12 pacientes (Choi e outros, 2018), a intensidade da dor difusa crônica secundária a dor levelesão cerebral traumáticafoi significativamente reduzida durante e até 4 semanas após 10 sessões de rTMS de 10 Hz aplicadas ao M1 do hemisfério afetado (1000 pulsos/sessão) nos 6 pacientes que receberam rTMS real, em comparação aos 6 pacientes que receberam rTMS simulada.
Obviamente, os dados são muito escassossíndromes de dor crônicaalém da dor neuropática ou fibromialgia para fazer qualquer recomendação sobre o valor da HF-rTMS administrada no M1 esquerdo ou no DLPFC esquerdo.
Por fim, na dor aguda pós-operatória, apenas um estudo controlado por placebo foi publicado no período de 2014 a 2018. Neste estudo de grande amostra (Borckardt e outros, 2014), 108 pacientes submetidoscirurgia de bypass gástricoforam aleatoriamente designados para receber duas sessões de EMTr real ou simulada de 5 Hz aplicadas sobre o DLPFC esquerdo, uma sessão imediatamente após a cirurgia e a outra 4 horas depois. As dimensões afetivas e sensoriais da dor foram reduzidas nos pacientes que receberam duas sessões de EMTr real, mas a ingestão de opioides controlada pelo paciente não foi significativamente modificada.
3. Distúrbios do movimento
3.1. Doença de Parkinson: Sintomas motores
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação theta burst) E doença de Parkinson) identificou 93 artigos, incluindo apenas 5 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
Conforme afirmado em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014) e em meta-análises recentes (Chou e outros, 2015,Zanjani e outros, 2015,Yang e outros, 2018), dados publicados sugerem a eficácia da EMTr-HF nos sintomas motores parkinsonianos, especialmente se administrada bilateralmente sobre regiões corticais motoras. Dados adicionais foram fornecidos por três estudos recentes controlados por placebo (Tabela 2). Primeiro, em um estudo randomizado cruzado de Classe II (Kim e outros, 2015), 17 pacientes parkinsonianos foram incluídos e a área da perna de M1 foi alvo de uma bobina de cone duplo (lateralizada ao hemisfério dominante). Comparada a uma bobina em forma de 8, uma bobina de cone duplo induz um campo elétrico muito menos focal e com penetração mais profunda (Deng e outros, 2014). Após 5 sessões diárias de 10 Hz-rTMS, o número de passos necessários para completar o teste de giro de 180° com início em pé e ocongelamento da marchaO questionário (medida de desfecho primário) melhorou significativamente na condição real em comparação com a simulada, com um benefício duradouro por pelo menos uma semana após a última sessão de EMTr. Além disso, o desempenho motor global avaliado pela pontuação da Parte III da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) (medida de desfecho secundário) melhorou em 26%. O mesmo grupo publicou posteriormente um estudo piloto incluindo 8 pacientes com diferentesparkinsonismo atípico(vascularparkinsonismo,paralisia supranuclear progressiva, ou atrofia de múltiplos sistemas) e usando exatamente o mesmo desenho de estudo (Chang e outros, 2016). Neste estudo, a HF-rTMS foi aplicada sobre a representação da perna de M1 por 5 dias consecutivos e também melhorou o congelamento da marcha.
Tabela 2. HF-rTMS de regiões M1 bilaterais na doença de Parkinson (sintomas motores).
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
17 (cruzamento) | M1 bilateral, lateralizado ao hemisfério dominante (representação da perna), DCc | Bobina inclinada | 10 Hz, 90% RMT | 1000 pulsos, 5 sessões | Melhora da pontuação motora UPDRS-III (26%) e congelamento da marcha, uma semana após o protocolo rTMS | II | |
29 (real: 14; falso: 15) | Bilateral M1 (representação da mão), F8c | Bobina falsa realista | 10 Hz, NR | 2000 pulsos, 10 sessões | Melhora da pontuação motora UPDRS-III (15%), um mês após o protocolo rTMS | II | |
44 (real: 23; falso: 21) | Bilateral M1 (representação da mão), F8c | Bobina inclinada | 5 Hz, 90% RMT | 2 × 300 pulsos, 10 sessões | Melhora da pontuação motora UPDRS-III (23%), um mês após o protocolo rTMS | II |
Assim, usando uma bobina grande de cone duplo, mas não uma bobina focal em forma de 8 (Rektorova e outros, 2007), sessões repetidas de HF-rTMS aplicadas à região M1 da perna podem ajudar a melhorar o congelamento da marcha de diversas origens. Mais pesquisas são necessárias para atingir um nível de evidência suficiente para fazer recomendações específicas.
Finalmente,Chang e outros (2017)avaliou o valor adicional da combinação de anodaçãoETCCsobre a esquerdaDLPFC(cátodo supraorbital direito) com HF-rTMS de M1 (16 pacientes recebendo rTMS ativo duplo eETCCversus 16 pacientes que receberam rTMS real e tDCS simulada). A estimulação dupla produziu um resultado significativamente melhor nas funções executivas, mas não em relação à melhora das funções de congelamento, motoras e ambulatoriais, em comparação à rTMS de M1 isoladamente.
Dois outros estudos mostraram que a EMTr das regiões bilaterais M1, direcionadas aos pontos críticos motores da representação da mão, foi um tratamento eficaz dos sintomas motores parkinsonianos (Brys e outros, 2016,Makkos e outros, 2016). No estudo de grupo paralelo controlado por simulação deMakkos e outros (2016), o desfecho primário foi a mudança no humor, enquanto o desempenho motor foi o desfecho secundário. Os pacientes melhoraram em ambos os aspectos após 10 sessões de EMTr real ao longo de duas semanas (23 pacientes no braço de EMTr real). O estudo deBrys e outros (2016)recrutou uma grande amostra de 50 pacientes comDoença de Parkinsontambém com comorbidadedepressão grave(de acordo com os critérios do DSM-IV), mas apenas 14 pacientes foram analisados no grupo rTMS M1 real (estudo Classe II). Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos, um estudo “realista”procedimento simuladofoi aplicado (Rossi e outros, 2007), combinando o uso de uma bobina falsa eestimulação elétricadocouro cabeludoao nível da bobina com eletrodos conectados a um estimulador de corrente constante. Para cada alvo M1 (definido como o ponto crítico motor da mão), o protocolo de EMTr consistiu em 50 sequências de 4 segundos com um intervalo entre sequências de 11 segundos, totalizando 1.000 pulsos aplicados em uma sessão de 12,5 minutos. Pacientes parkinsonianos em estado de “uso da droga” receberam 10 sessões diárias ao longo de duas semanas, com os M1 esquerdo e direito sendo estimulados sequencialmente durante cada sessão. Um mês após a última sessão de EMTr, os sintomas motores, especialmentebradicinesiae a rigidez, avaliada pela pontuação UPDRS-III, melhorou significativamente após a estimulação real versus simulada (redução de 15% (4,9 pontos) em comparação com a linha de base). Este efeito foi considerado uma alteração clínica mínima e não foi observado quando o músculo esquerdoDLPFCfoi estimulado, além de ambas as regiões M1. Antes de 2014, estudos anteriores de Classe II com HF-rTMS aplicados em regiões M1 bilaterais (representação de membros superiores e/ou inferiores) mostraram uma melhora significativa de 19% na pontuação UPDRS-III (González-García et al., 2011,Maruo e outros, 2013) ou variando entre 15 e 49% dependendo da frequência de estimulação (5–20 Hz) (Khedr e outros, 2003,Khedr e outros, 2006). Por outro lado, outros estudos realizados em pacientes com DP não mostraram nenhum efeito motor benéfico de uma série de 8 sessões ao longo de duas semanas usando iTBS das regiões M1 e DLPFC (Benninger e outros, 2011) ou rTMS de 50 Hz de amboscórtices motores(Benninger e outros, 2012). No geral, o equilíbrio está agora inclinado para uma provável eficácia da HF-rTMS administrada em uma grande região cortical motora em pacientes comDoença de Parkinsone o nível de evidência aumentou para o Nível B. No entanto, conforme revisado porBenninger e Hallett (2015), esses efeitos são bastante modestos e provavelmente não são relevantes para aplicações clínicas de rotina.
Um estudo reavaliou o valor do LF-rTMS de M1 (Flamez e outros, 2016). Neste estudo, 1 Hz-rTMS foi aplicado sequencialmente sobre o M1 esquerdo e direito na mesma sessão durante umlevodopateste de provocação em 9 pacientes com DP em estágio avançado, mas não conseguiu alterar as funções motoras ou executivas. Em uma parte do estudo crossover, controlada por placebo, incluindo 6 pacientes, um protocolo de rTMS “acelerado” de 5 dias, com duas sessões diárias, também não produziu mudanças clínicas significativas.
Em uma grande coorte de 132 pacientes com DP (Li e outros, 2015), um estudo comparou o valor terapêutico de LF- vs. HF-rTMS administrado em M1 com o da administração deistradefylline, um análogo da cafeína, que é um antagonista seletivo doreceptor de adenosina A2A, capaz de reduzir a duração dos períodos de descontinuação. Após 12 semanas de tratamento, a melhora motora avaliada pelo escore UPDRS-III foi semelhante em todos os grupos de pacientes, que receberamistradefyllinecom rTMS simulado ou placebo com LF- ou HF-rTMS.
A respeito decórtex pré-motorestimulação, a maioria dos estudos de rTMS realizados na doença de Parkinson teve como alvo a parte medial desta região, ou seja, aárea motora suplementar(SMA) utilizando uma bobina em formato de 8 sobre a linha média inter-hemisférica para estimular ambos os hemisférios simultaneamente. Um amplo estudo multicêntrico demonstrou que um protocolo prolongado de sessões semanais de rTMS de LF (mas não de HF) na SMA poderia melhorar significativamente o desempenho motor global avaliado pela pontuação UPDRS-III (redução de 6,8 pontos) (Shirota e outros, 2013). Por outro lado, um estudo recente de Classe III em 17 pacientes (9 reais, 8 simulados) (Sayin e outros, 2014) não encontraram nenhum efeito benéfico da EMTr de LF em SMA bilateral aplicada por 10 dias no desempenho motor global. Portanto, o valor do alvo de SMA, especialmente estimulado em LF, para impactar os sintomas motores ainda precisa ser mais investigado em pacientes com DP.
Um estudo cruzado (Yokoe e outros, 2018) compararam quatro condições de HF-rTMS bi-hemisférica (10 Hz, 100% do RMT, 3 sessões diárias de 1000 pulsos no total por sessão para ambos os hemisférios usando uma bobina em forma de 8) em uma série de 19 pacientes com DP. Essas condições foram uma estimulação real sobre a área da mão M1, a SMA (definida como 3 cm anterior ao ponto crítico motor), ou o DLPFC (definido como 5,5 cm anterior ao ponto crítico motor), ou uma estimulação simulada (usando um procedimento “realista” com estimulação elétrica superficial). Os tratamentos de 3 dias para cada condição foram espaçados em pelo menos 4 dias. A principal descoberta deste estudo foi que a pontuação UPDRS-III melhorou após HF-rTMS bilateral de M1 e SMA, mas não do DLPFC em comparação com a condição simulada. As mudanças tenderam a ser melhores com a estimulação de M1, especialmente em relaçãoacinesiae funções dos membros inferiores. Em contraste, não foram observadas alterações significativas nos escores de depressão ou apatia.
A este respeito, no estudo multicêntrico controlado por placebo acima mencionado (Brys e outros, 2016), um grupo de 12 pacientes parkinsonianos recebeu um tratamento que consistia em 10 sessões diárias de rTMS de 10 Hz sobre o DLPFC esquerdo (definido como localizado a apenas 5 cm à frente do ponto crítico motor da mão). Não foi observada melhora motora neste grupo, assim como no grupo tratado com estimulação tanto no M1 quanto no DLPFC, como discutido anteriormente.
Em resumo, apenas o alvo M1, pelo menos se estimulado bilateralmente com HF-rTMS, pode ser recomendado para o tratamento de sintomas parkinsonianos motores no momento. Além da estimulação de áreas corticais maiores, o desenvolvimento de protocolos acelerados (intensificados) com um número maior de sessões (incluindo ainda mais sessões por dia) pode ser uma forma de otimizar a eficácia da rTMS, que deve ser testada em estudos futuros (Rektorová e Anderková, 2017). Alternativamente, a EMT não invasiva de M1 pode ser combinada com a EMT invasivaestimulação cerebral profundapara promover a plasticidade associativa nos circuitos cerebrais de controle motor, conforme demonstrado em pacientes com DP porUdupa e outros (2016).
3.2. Doença de Parkinson: discinesia induzida por levodopa
Conforme relatado emLefaucheur e outros (2014), o primeiro relatório dos efeitos da rTMS nas discinesias induzidas por levodopa (LIDs) foi publicado porKoch e outros (2005)Neste estudo piloto com 8 pacientes com DP, as LIDs foram reduzidas após uma única sessão de rTMS de 1 Hz aplicada bilateralmente sobre as AMSs. O mesmo grupo replicou esse resultado em 10 pacientes com DP (Brusa e outros, 2006), sem encontrar qualquer aumento do efeito ou benefício prolongado após 5 sessões. Mais recentemente,Sayin e outros (2014)observaram uma redução de LIDs por apenas 24 horas após 10 dias de sessões de rTMS de 1 Hz aplicadas bilateralmente sobre as SMAs.
Em relação ao alvo M1, após um estudo piloto aberto de 6 pacientes com DP (Wagle-Shukla e outros, 2007),Filipović e outros (2009)relataram uma redução significativa de LIDs após sessões diárias repetidas de 1 Hz-rTMS de M1contralateralpara o lado mais afetado em um estudo cruzado com 10 pacientes com DP. No geral, o benefício foi de curta duração. Mais recentemente, nenhuma alteração nas LIDs foi observada após uma sessão de rTMS de 1 Hz aplicada sequencialmente sobre o M1 esquerdo e direito durante umlevodopateste de desafio em 9 pacientes com DP (Flamez e outros, 2016). Assim, nem a região SMA nem a região M1 parecem ser alvos relevantes para a aplicação de LF-rTMS para impactar as LIDs na vida diária de pacientes com DP.
Alvos alternativos são o DLPFC esquerdo, usando HF-rTMS (Rektorova e outros, 2008), o inferior direitocórtex frontal, usando cTBS (Cerasa e outros, 2015), e especialmente a lateralcerebelo, também usando cTBS (Koch e outros, 2009,Kishore e outros, 2014). Entretanto, esses resultados preliminares, às vezes obtidos com uma única sessão, ainda precisam ser mais investigados neste contexto clínico.
3.3. Doença de Parkinson: Depressão
Um estudo acima mencionado (Brys e outros, 2016) relatou oausênciados efeitos benéficos da EMTr-HF do DLPFC esquerdo sobre o humor em um grupo de 12 pacientes com DP. Neste estudo, uma redução média não significativa de 1,4 ponto noEscala de Avaliação de Depressão de HamiltonA pontuação de HDRS (Estimulação Transcraniana de Alta Frequência) foi observada após EMTr real do CPFDL, enquanto essa redução foi significativa em todos os outros grupos, em média 6,6, 6,1 e 4,4 pontos nos grupos M1 real, simulado e M1 real + CPFDL, respectivamente. No entanto, ao mesmo tempo, outro estudo randomizado controlado por simulação demonstrou que a EMTr de Alta Frequência (HF-rTMS) real do CPFDL esquerdo, realizada em 10 pacientes com DP e transtorno depressivo maior (versus estimulação simulada realizada em 8 pacientes), foi capaz de melhorar os escores de depressão na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) e na HDRS, com um efeito benéfico persistindo por 6 semanas após 10 sessões de estimulação real (Shin e outros, 2016). Em contraste, nenhuma alteração motora foi observada na pontuação UPDRS-III.
Esses dois estudos com resultados opostos se cancelaram mutuamente, e propomos não alterar o nível de evidência quanto à eficácia antidepressiva da HF-rTMS do DLPFC esquerdo em pacientes com DP, que era B (eficácia provável) em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014), com base em vários estudos “positivos” de Classe II (Fregni e outros, 2004,Pal e outros, 2010).
O estudo deBrys e outros (2016)mostrou ainda que a estimulação M1 real teve melhor desempenho do que a estimulação DLPFC para induzirefeitos antidepressivosem pacientes parkinsonianos (redução da pontuação HDRS em 40%), embora não significativamente melhor do que a estimulação simulada.Makkos e outros (2016)também relataram uma melhoria nas pontuações de depressão, em 59% na MADRS e 50% naInventário de depressão de Beck(BDI) após HF-rTMS de M1 bilateral. No entanto, é muito cedo para tirar conclusões sobre o valor deste procedimento “motor” para o tratamento da depressão em pacientes com DP.
3.4. Distonia
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E distonia) identificou 30 artigos, mas nenhum estudo original controlado por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
Em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014), não foram encontradas evidências suficientes para estabelecer uma recomendação para o uso de qualquer protocolo de EMTr na distonia. Na maioria dos estudos, a parte dorsolateral docórtex pré-motor(dPMC) contralateral ao lado mais afetado foi o alvo da EMTr investigado. Melhora clínica das habilidades de escrita e redução dos sintomas distônicos foram relatadas em pacientes comdistonia focal da mão(cãibra do escritor) após LF-rTMS do dPMC em 3 estudos controlados por simulação (Murase et al., 2005,Borich e outros, 2009,Kimberley e outros, 2013). No entanto, esses estudos foram baseados em uma única sessão de rTMS (Murase et al., 2005) ou incluiu menos de 10 pacientes no grupo que recebeu estimulação real (Murase et al., 2005,Borich e outros, 2009). O estudo deKimberley e outros (2013)consistiu em uma série de 5 sessões diárias realizadas em 12 pacientes que receberam rTMS real, mas o grupo simulado incluiu apenas 5 pacientes. No geral, a melhora foi pequena e de curta duração.
Em vez de usar LF-rTMS, um grupo avaliou o valor do cTBS como um protocolo de “redução da excitabilidade” aplicado ao dPMC em um estudo controlado por simulação de 18 pacientes com distonia focal da mão (9 reais, 9 simuladas) (Huang e outros, 2012). Uma sessão diária de cTBS foi administrada ao dPMC durante 5 dias consecutivos. Ao final do protocolo, a estimulação real, mas não simulada, foi capaz de restaurar as interações anormais PMd-M1 avaliadas porMEPgravações. No entanto, o benefício clínico na capacidade de escrita foi apenas marginal.
Assim, o alvo dPMC não demonstrou seu interesse na distonia. Atualmente, estudos mais recentes têm como objetivo investigar o valor da EMTr cerebelar nessa condição clínica. Um estudo de Classe III controlado por placebo com delineamento de braços paralelos (Koch e outros, 2014) inscreveram 18 pacientes (9 reais, 9 simulados) que foram submetidos a 10 sessões (ao longo de duas semanas) de cTBS entregues a amboshemisférios cerebelares. Assim como o LF-rTMS, o protocolo cTBS é considerado “inibitório”, embora as alterações da plasticidade cortical induzidas por este tipo de protocolo rTMS (como os outros) tenham mostrado uma grande variabilidade interindividual (Hamada e outros, 2013,Hordacre e outros, 2017). Uma pequena, mas significativa melhoria emdistonia cervicalna escala de classificação de torcicolo espasmódico ocidental de Toronto (TWSTRS), mas não na escala de classificação de distonia de Burke-Fahn-Marsden (BFMDRS) foi observada no grupo cTBS real (Koch e outros, 2014). Este efeito teve duração muito curta (alguns dias) e não foi mais observado duas semanas após a última sessão. Algumas alterações neurofisiológicas induzidas pelo protocolo cTBS também foram relatadas neste estudo. Mais evidências do valor da estimulação cerebelar na distonia ainda são necessárias.
3.5. Tremor essencial
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação theta burst) E tremor essencial) identificou 9 artigos, mas nenhum estudo original controlado por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
Neste contexto clínico, o estado atual das evidências da eficácia da rTMS foi recentemente revisto e diz respeito principalmente à LF-rTMS docerebelo(Kang e Cauraugh, 2017,Shih e Pascual-Leone, 2017). Quanto à distonia, o valor da cTBS também foi investigado. Um estudo cruzado de cTBS real versus simulado, aplicado no hemisfério cerebelar direito, mas apenas em uma única sessão, não demonstrou nenhuma alteração nas variáveis de tremor, seja na análise clínica ou cinemática (Bolonha e outros, 2015b). O mesmo grupo aplicou o mesmo protocolo cTBS em pacientes com doença de Parkinson e também não encontrou efeito no tremor parkinsoniano de repouso (Bolonha e outros, 2015a).
Dois outros estudos investigaram o efeito de uma única sessão de cTBS para aliviar o tremor essencial, mas considerando alvos corticais M1 ou pré-motores esquerdos (Hellriegel e outros, 2012,Chuang e outros, 2014). No estudo deHellriegel e outros (2012), a gravidade clínica do tremor não mudou, apesar de uma redução na potência total do sinal de tremor medida poracelerometria. No estudo deChuang e outros (2014), apenas uma ligeira redução na amplitude do tremor foi observada logo após a estimulação real, mas não simulada, do M1 ou do córtex pré-motor. Finalmente, um estudo piloto com delineamento de braços paralelos investigou o valor de 15 sessões diárias (ao longo de 3 semanas) de LF-rTMS do pré-SMA, outro alvo pré-motor, em uma série de 10 pacientes com tremor essencial (5 reais, 5 simulados) (Badran e outros, 2016). Uma redução significativa nos escores de tremor foi observada após a EMTr real e simulada (em 26% e 19%, respectivamente), mas o benefício clínico foi mantido no acompanhamento de 4 e 8 semanas apenas no braço da EMTr real. No geral, no entanto, os dados da literatura permanecem inconclusivos quanto ao uso da EMTr no tratamento do tremor essencial.
3.6. Diversos: Tiques e síndrome de Tourette; síndrome das pernas inquietas
Os efeitos potenciais da LF-rTMS da SMA na síndrome de Tourette foram relatados pela primeira vez em relatórios de casos abertos porMantovani e outros (2006). Um estudo de dois centros, controlado por simulação e de braços paralelos reavaliou o valor de 1 Hz-rTMS da SMA neste contexto (Landeros-Weisenberger et al., 2015). Vinte pacientes com doença graveSíndrome de Touretteforam submetidos a 15 sessões diárias de EMTr durante 3 semanas (9 reais, 11 simuladas). Este estudo não demonstrou redução significativa na gravidade dos tiques após a estimulação real versus simulada. Portanto, ainda não há recomendação formal para esta indicação.
O alvo SMA também foi investigado no tratamento da síndrome das pernas inquietas (SPI), porém utilizando o protocolo HF-rTMS. Em um estudo aberto de classe IV,Lin e outros (2015a)aplicaram EMTr de 15 Hz à representação cortical motora da perna de ambos os hemisférios em 14 pacientes com SPI, durante 14 sessões ao longo de 18 dias. A pontuação da escala internacional de classificação da SPI (ERPI-RS) diminuiu 53% ao final do protocolo de EMTr e permaneceu significativamente reduzida ao longo de dois meses após a intervenção. Os escores de ansiedade e a qualidade do sono melhoraram concomitantemente. No entanto, este estudo não foi controlado por placebo, ao contrário do deAltunrende e outros (2014), no qual 5 Hz-rTMS foi aplicado sobre a SMA, um alvo bastante próximo da representação motora das pernas. Este estudo controlado por simulação, de braços paralelos, incluiu 19 pacientes (11 reais, 8 simulados) que foram submetidos a 10 sessões de rTMS, cada uma espaçada em 3 dias. Uma redução significativa da pontuação IRLS-RS foi encontrada no grupo real, mas não no grupo simulado, com uma redução de até 78% ao final das 10 sessões. Em 5 pacientes que não apresentaram melhora com rTMS simulada, as pontuações IRLS-RS diminuíram ainda mais após a mudança para rTMS real. No entanto, nenhum acompanhamento adicional estava disponível, portanto, é impossível determinar se esta intervenção tem relevância clínica ou não.
4. AVC
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação theta burst) E acidente vascular cerebral motor) identificou 213 artigos, incluindo 25 estudos originais controlados por placebo/sham com pelo menos 10 pacientes que receberam rTMS real por várias sessões diárias sobre o hemisfério contralesional e/ou ipsilesional. Entre esses estudos, 13 estudos abordaram a reabilitação motora dos membros no estágio pós-agudo com LF-rTMS do M1 contralesional e/ou HF-rTMS do M1 ipsilesional, 2 estudos abordaram a reabilitação motora dos membros no estágio pós-agudo com cTBS contralesional ou iTBS ipsilesional, 5 estudos abordaram a reabilitação motora dos membros no estágio crônico, 2 estudos abordaram LF-rTMS ou iTBS docerebelo, e 4 estudos abordaram a reabilitação da função de deglutição. Estudos que investigaram crianças, dor central pós-AVC, depressão (por exemplo,Gu e Chang, 2017) e deficiências neuropsicológicas foram excluídas desta análise.
Com base no conceito de interações inter-hemisféricas desequilibradas induzidas por acidente vascular cerebral (Murase et al., 2004,Hummel e Cohen, 2006,Hummel e outros, 2008,Volz e outros, 2015), os protocolos HF-rTMS e iTBS “excitatórios” devem ser aplicados sobre o hemisfério lesionado, mas os LF-rTMS e cTBS “inibitórios” sobre o hemisfério contralesional. Em nosso trabalho, consideramos separadamente os resultados obtidos pelo uso de rTMS do córtex motor durante o estágio pós-agudo (subagudo) do AVC (aqui definido como entre uma semana e seis meses após o início do AVC) e o estágio crônico do AVC (aqui definido como mais de seis meses após o início do AVC). As definições dos estágios pós-agudo e crônico são baseadas no fato de que, após 6 meses, é muito improvável que ocorra recuperação espontânea para o sistema motor. Estamos, no entanto, cientes de que há um debate em andamento sobre as diferentes fases pós-AVC e que outros autores usaram definições diferentes sobre os períodos abrangidos pela fase pós-AVC “aguda”, “pós/subaguda” ou “crônica”. Além disso, nossa definição de “fase pós-aguda” não implica que esta fase seja homogênea em termos de plasticidade e recuperação. Apenas um estudo (Watanabe e outros, 2018) inscreveram pacientes na fase hiperaguda do AVC (aqui definida como a fase de até uma semana após o AVC), devido às dificuldades óbvias na aplicação da técnica durante essa fase. No estudo deWatanabe e outros (2018)Todos os pacientes iniciaram um protocolo de EMTr em até 7 dias após o AVC: 8 pacientes receberam EMTr real sobre a área afetada do córtex motor da mão, 7 pacientes receberam EMTr real de 1 Hz sobre a área não afetada do córtex motor da mão e 6 pacientes receberam EMTr simulada. O protocolo consistiu em uma sessão diária durante 10 dias, com 600 pulsos por sessão para EMTr ipsilateral e 1.200 pulsos por sessão para EMTr LF contralesional. Ambas as condições reais melhoraram a mobilidade dos dedos.testes de função motoraavaliados 12 semanas após o início do AVC, em comparação com a condição simulada.
4.1. LF-rTMS contralesional ou cTBS na fase pós-aguda (subaguda) do acidente vascular cerebral motor do membro
Na fase pós-aguda após o AVC, a maioria dos estudos envolveu protocolos de LF-rTMS aplicados ao córtex motor contralesional “não afetado”. Durante o período de 2014 a 2018 desta revisão, 11 estudos controlados por placebo foram publicados com protocolos baseados em 5 a 30 sessões diárias de LF-rTMS (Wang e outros, 2014b,Blesneag e outros, 2015,Lin e outros, 2015b:Lüdemann-Podubecká et al., 2015,Matsuura et al., 2015,Zheng et al., 2015,Du e outros, 2016a,Li e outros, 2016b,Meng e Song, 2017,Huang e outros, 2018b,Long e outros, 2018) (Tabela 3).
Tabela 3. LF-rTMS de M1 contralesional em acidente vascular cerebral motor no estágio pós-agudo.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
40 pacientes de 0,5 a 4 meses após o AVC (real: 20; simulado: 20) | Mão M1, F8c | 0% RMT | 1 Hz, 100% RMT | 900 pulsos, 15 sessões (seguidas de uma sessão de 30 minutos de terapia motora física) | Melhora da destreza da mão afetada em pacientes com acidente vascular cerebral do hemisfério dominante, mas não do hemisfério não dominante, com duração de pelo menos 6 meses após a última sessão | II | |
20 pacientes de 4 a 21 dias após o AVC (real: 10; simulado: 10) | Mão M1, F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 100% RMT | 1200 pulsos, 5 sessões | Melhora da função motora da mão afetada (resultados dos testes FMA-UL e Pegboard), um dia após o protocolo rTMS (sem acompanhamento) | II | |
108 pacientes em uma média de 19 dias após o AVC (real: 55; simulado: 53) | Mão M1, F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 90% RMT | 1800 pulsos, 24 sessões (seguidas de terapia de realidade virtual) | Melhora da função motora da mão afetada (FMA-UL, WMFT e mBI), ao final do protocolo rTMS de 4 semanas | EU | |
35 pacientes de 3 a 30 dias após o AVC (real: 16; simulado: 19) | Mão M1, F8c | Bobina inclinada | 1 Hz, 110–120% RMT | 1200 pulsos, 5 sessões (seguidas de uma sessão de 60 minutos de terapia motora física) | Melhora da função motora dos membros afetados (pontuações FMA-UL/LL e MRC), mais acentuada do que após HF-rTMS ipsilesional e com duração de pelo menos 3 meses após a última sessão | II | |
20 pacientes em estágio pós-agudo desconhecido (real: 10; simulado: 10) | Mão M1, F8c | Enrole para longe da cabeça | 1 Hz, 90% RMT | 1800 pulsos, 14 sessões (terapia física motora de 40 minutos, duas vezes ao dia) | Melhora da função motora da mão afetada (pontuações FMA-UL, NIHSS e BI) ao final do protocolo rTMS de 14 dias | III | |
62 pacientes em uma média de 19 a 20 dias após o AVC (LF real apenas: 21; LF real + HF: 21; simulação: 20) | Mão M1, Cc | Bobina inclinada | 1 Hz (ou 1 Hz seguido de 10 Hz), 90% RMT | 1000 pulsos (ou 1000 pulsos seguidos de 1000 pulsos a 10 Hz), 15 sessões | Melhora da função motora dos membros superiores (pontuação FMA-UL e WMFT) até 3 meses após a última sessão, com o protocolo LF + HF bi-hemisférico sendo mais benéfico do que o protocolo LF-rTMS contralesional sozinho | II | |
84 pacientes com uma média de 1,6–1,9 meses após o AVC (real: 42; simulado: 42) | Mão M1, Cc | Bobina falsa | 1 Hz, 80% RMT | 1000 pulsos, 10 sessões (seguidas de uma sessão de 40 minutos de terapia ocupacional) | Melhora da função motora da mão afetada (FMA-UL), ao final do protocolo de rTMS de 2 semanas, sem diferença entre os protocolos LF-rTMS contralesional e HF-rTMS ipsilesional | II | |
31 pacientes com uma média de 34–41 dias após o AVC (real: 16; simulado: 15) | Perna M1, F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 130% RMT | 900 pulsos, 15 sessões (seguidas de uma sessão de 45 minutos de terapia motora física) | Melhoria da mobilidade das pernas, postura e marcha ao final do protocolo rTMS de 3 semanas | II | |
38 pacientes de 10 a 90 dias após o AVC (real: 18: simulado: 20) | Coxa M1, DCc | Bobina falsa | 1 Hz, 120% AMT | 900 pulsos, 15 sessões (seguidas de uma sessão de 45 minutos de terapia motora física) | Nenhum efeito nas habilidades de caminhada (teste de levantar e andar cronometrado), equilíbrio, função motora e atividade da vida diária no final do protocolo rTMS de 3 semanas | II |
Um desses estudos não foi relatado emTabela 3, uma vez que apenas 8 pacientes foram incluídos no grupo real ou simulado (Blesneag e outros, 2015). Este estudo teve como objetivo avaliar as alterações na motricidadeexcitabilidade do córtex(mapeamento motor por EMT) entre o início do estudo (10 dias após o AVC) e um a três meses após 10 sessões diárias de EMTr-LF (45 e 90 dias após o AVC). Aos 45 dias após o AVC, os pacientes do grupo de EMTr real apresentaram melhor recuperação motora no teste de avaliação de Fugl-Meyer do membro superior (FMA-UL) e menor desequilíbrio entre a excitabilidade hemisférica contralesional e ipsilesional.
Oito estudos tiveram como objetivo avaliar as alterações clínicas produzidas por um protocolo de LF-rTMS contralesional na função motora dos membros superiores (Wang e outros, 2014b,Lüdemann-Podubecká et al., 2015,Matsuura et al., 2015,Zheng et al., 2015,Du e outros, 2016a,Li e outros, 2016b,Meng e Song, 2017,Long e outros, 2018). Em um estudo (Lüdemann-Podubecká et al., 2015), o impacto da rTMS diferiu de acordo com a localização do AVC no hemisfério dominante ou não dominante: a LF-rTMS contralesional foi benéfica apenas para a destreza da mão em pacientes com AVC no hemisfério dominante.
A melhora clínica foi associada a diversas alterações nas medidas neurofisiológicas. Por exemplo, constatou-se que os potenciais eletroencefalográficos (EEG) relacionados ao movimento registrados durante a extensão do punho autoestimulada do membro afetado foram intensificados nos eletrodos frontocentrais no hemisfério ipsilesional após LF-rTMS contralesional (Matsuura et al., 2015). Em outro estudo (Du e outros, 2016a), características TMS do motorexcitabilidade do córtexforam encontrados reduzidos no hemisfério contralesional (aumento do TRM e da PEmáx, com amplitude reduzida e latência prolongada). Este estudo também mostrou que tanto a melhora clínica quanto as alterações neurofisiológicas foram mais acentuadas após a EMTr de baixa frequência (LF-rTMS) contralesional do que após a EMTr de alta frequência (HF-rTMS) ipsilateral realizada em outro grupo de pacientes. Por outro lado,Li e outros (2016b)compararam a LF-rTMS contralesional real (42 pacientes) com a HF-rTMS ipsilesional real (43 pacientes) ou simulada (42 pacientes) e descobriram que ambas as intervenções reais melhoraram o desempenho motor da mão afetada em comparação à rTMS simulada, mas sem nenhuma diferença entre as duas intervenções reais.
O estudo mais recente comparou um protocolo de LF-rTMS contralesional realizado isoladamente ou combinado com um protocolo de HF-rTMS ipsilesional por 15 dias consecutivos (Long e outros, 2018). Ambos os protocolos foram eficazes na melhora da função motora dos membros superiores avaliada pelo teste de avaliação de Fugl-Meyer do membro superior (FMA-UL) e pelo teste de função motora de Wolf (WMFT) até 3 meses após a última sessão, mas o protocolo duplo bihemisférico foi mais benéfico do que o protocolo LF-rTMS contralesional realizado isoladamente.
Outro estudo avaliou um protocolo sequencial de 10 sessões diárias de LF-rTMS contralesional (900 pulsos por sessão) seguido de 10 sessões diárias de iTBS ipsilesional (600 pulsos por sessão), ou o inverso, realizado em pacientes de 2 a 6 meses após o AVC (Wang e outros, 2014b). Neste estudo, 32 pacientes receberam estimulação real (LF-rTMS antes da iTBS em 17 pacientes e o inverso em 15 pacientes), enquanto 16 pacientes receberam estimulação simulada. A melhora motora (avaliada por FMA-UL e WMFT) foi significativamente maior na condição real, especialmente em pacientes que receberam LF-rTMS antes da iTBS, com um benefício significativo persistindo por pelo menos 3 meses.
Um estudo também combinou LF-rTMS contralesional (real ou simulado, 55 vs. 53 pacientes) e treinamento de realidade virtual (RV) por 6 dias por semana durante 4 semanas (24 sessões) (Zheng et al., 2015). No final do protocolo rTMS, as pontuações FMA-UL e WMFT, bem como a versão modificadaÍndice de Barthel(mBI) aumentaram significativamente no grupo real em comparação ao grupo controle.
Finalmente, dois estudos tiveram como objetivo melhorar a função motora dos membros inferiores em pacientes em estágio pós-agudo usando LF-rTMS contralesional (Lin e outros, 2015b,Huang e outros, 2018b). Um estudo (Lin e outros, 2015b) apresentou uma melhora maior naavaliação posturalescala para pacientes com AVC (PASS), a subescala de equilíbrio da avaliação de mobilidade orientada para o desempenho (POMA) e a mBI após estimulação real versus simulada. Por outro lado, o outro estudo (Huang e outros, 2018b) não apresentaram efeitos na capacidade de caminhar após EMTr real (vs. condição simulada). Comparado ao estudo anterior, foi utilizada uma bobina não focal (bobina de cone duplo vs. bobina em formato de 8) e a intensidade da estimulação foi menor (120% do limiar motor ativo (LMA) vs. 130% do LMR) neste estudo.
Tomados em conjunto, os resultados benéficos relatados em pelo menos um estudo de Classe I e quatro estudos de Classe II (Tabela 3), além de três estudos adicionais publicados antes de 2014 (Khedr e outros, 2009a,Conforto et al., 2012,Sasaki e outros, 2013), parece que a LF-rTMS aplicada ao córtex motor contralesional durante o estágio pós-agudo após um AVC apresenta eficácia definitiva na promoção da reabilitação e na melhora das funções motoras residuais, pelo menos na mão (Nível A). Esses efeitos benéficos foram observados principalmente quando a rTMS foi usada como método de preparação antes da realização de 30 a 60 minutos de treinamento em fisioterapia e podem persistir por até 6 meses após a intervenção (Lüdemann-Podubecká et al., 2015).
Apenas um estudo avaliou o impacto de sessões repetidas de cTBS sobre o córtex motor contralesional (Nicolo e outros, 2018). Neste estudo, 41 pacientes com membros superioresparesiaPersistindo por várias semanas após o AVC, os participantes foram designados para receber 3 sessões semanais durante 3 semanas (9 sessões) de ETC real (14 pacientes), estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) catódica (14 pacientes) ou ETC ou ETCC simuladas (13 pacientes). A estimulação cortical foi combinada com 30 minutos de prática motora funcional ativa, mas não produziu nenhuma alteração clínica significativa avaliada pelos resultados dos testes FMA-UL, Box and Block e 9-Hole Peg, ou dinamômetro Jamar. Apenas mudanças sutis na transcalosaconectividade funcionalforam evidenciados após cTBS no EEG de alta densidade.
4.2. HF-rTMS ipsilateral ou iTBS na fase pós-aguda (subaguda) do acidente vascular cerebral motor do membro
No período de 2014-2018, 5 estudos controlados por placebo tiveram como objetivo avaliar as alterações clínicas produzidas por um protocolo HF-rTMS ipsilesional na função motora dos membros superiores (Du e outros, 2016a,Hosomi e outros, 2016,Li e outros, 2016b,Guan e outros, 2017,Sasaki e outros, 2017) (Tabela 4). Conforme mencionado anteriormente, o protocolo HF-rTMS ipsilesional foi comparado ao protocolo LF-rTMS contralesional em dois desses estudos, mostrando eficácia igual de ambos os protocolos em um estudo (Li e outros, 2016b) e uma superioridade do protocolo LF-rTMS contralesional no outro estudo (Du e outros, 2016a). Entretanto, neste último estudo, a HF-rTMS foi realizada em apenas 3 Hz.Hosomi e outros (2016)aplicaram um protocolo de EMTr de 5 Hz sobre o córtex motor lesionado e demonstraram melhora significativa em vários aspectos da função motora da mão parética ao final de uma série de 10 sessões diárias na condição real, mas não simulada. Esses efeitos benéficos ainda estavam presentes duas semanas após a última sessão de EMTr.Guan e outros (2017)também realizou um protocolo de 10 dias de 5 Hz-rTMS aplicado ao córtex motor “afetado”, mas em pacientes em um estágio pós-AVC mais precoce (4,6 dias após o início do AVC em média versus 45 dias emHosomi e outros, 2016). Durante a terapia com EMTr até um mês após o início do AVC, a melhora motora foi significativamente maior na condição real em comparação à simulada. A diferença não foi mais significativa 3 meses após o AVC ou posteriormente, exceto para a pontuação FMA-UL, que permaneceu melhor um ano após a EMTr-HF real.
Tabela 4. HF-rTMS de M1 ipsilesional em acidente vascular cerebral motor no estágio pós-agudo.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
39 pacientes de 3 a 30 dias após o AVC (real: 20; simulado: 19) | Mão M1, F8c | Bobina inclinada | 3 Hz, 80–90% RMT | 1000 pulsos, 5 sessões (seguidas de uma sessão de 60 minutos de terapia motora física) | A função motora melhorada dos membros afetados (pontuações FMA-UL/LL e MRC) é menos acentuada do que após LF-rTMS contralesional | II | |
39 pacientes em uma média de 45 dias após o AVC (real: 18; simulado: 21) | Mão M1, F8c | Bobina inclinada | 5 Hz, 90% RMT | 500 pulsos, 10 sessões | Melhoria da função motora da mão afetada (estágio de recuperação de Brunnstrom (BRS-mão), FMA-UL, pontuação motora da Escala de AVC do Instituto Nacional de Saúde (NIHSS), força de preensão e toque dos dedos), no final do protocolo rTMS de 2 semanas, com duração de pelo menos 16 dias após a última sessão | II | |
27 pacientes de 1 a 14 dias após o AVC (real: 13; simulado: 14) | Mão M1, F8c | Bobina inclinada | 5 Hz, 120% RMT | 1000 pulsos, 10 sessões | Melhoria da função motora da mão afetada (FMA-UL, pontuação motora da Escala de AVC do Instituto Nacional de Saúde (NIHSS) e mBI), no final do protocolo rTMS de 2 semanas, com duração de cerca de 1 mês após a última sessão, até 1 ano para a pontuação FMA-UL | II | |
85 pacientes com uma média de 1,4–1,6 meses após o AVC (real: 43; simulado: 42) | Mão M1, Cc | Bobina falsa | 10 Hz, 80% RMT | 1350 pulsos, 10 sessões (seguidas de uma sessão de 40 minutos de terapia ocupacional) | Melhora da função motora da mão afetada (FMA-UL), ao final do protocolo de rTMS de 2 semanas, sem diferença entre os protocolos HF-rTMS ipsilesional e LF-rTMS contralesional | II | |
21 pacientes com média de 11 dias após o AVC (real: 11, simulado: 10) | Perna M1, DCc | Bobina falsa | 10 Hz, 90% RMT | 1000 pulsos, 5 sessões | Melhoria da função motora dos membros inferiores afetados (estágio de recuperação de Brunnstorm (BRS-perna) e pontuação na escala de capacidade de movimento básico (ABMS II)) | II |
Finalmente, um estudo mostrou o valor da HF-rTMS ipsilesional direcionada com uma grande bobina de cone duplo sobre a área cortical motora da representação da perna para melhorar as funções motoras dos membros inferiores (Sasaki e outros, 2017).
Tomados em conjunto, os resultados benéficos relatados em pelo menos três estudos de Classe II (Tabela 4), além de quatro estudos adicionais publicados antes de 2014 (Khedr e outros, 2005,Khedr e outros, 2009a,Khedr e outros, 2010,Chang e outros, 2010), o nível atual de evidência é favorável a um provável impacto benéfico da EMTr de alta frequência ipsilateral de M1 na fase pós-aguda do AVC para promover a recuperação da função motora, pelo menos para o membro superior (Nível B). No entanto, dois estudos evidenciaram a superioridade do protocolo de EMTr de baixa frequência contralesional em termos de eficácia (Khedr e outros, 2009a,Du e outros, 2016a).
Apenas um estudo avaliou o impacto de sessões repetidas de iTBS sobre o córtex motor ipsilesional (Volz e outros, 2016). Neste estudo, 26 pacientes com membros superioresparesiaDevido a um primeiro AVC ocorrido de 1 a 16 dias antes, recebeu 5 sessões diárias de iTBS real ou simulado (13 pacientes para cada condição) a 70% do TRM, com 600 pulsos de EMT administrados por sessão, alguns minutos antes da fisioterapia padrão realizada por 45 minutos. A estimulação real produziu uma recuperação significativamente mais forte da força de preensão da mão parética em comparação à estimulação de controle, com benefício duradouro por pelo menos 3 meses. A melhora clínica foi associada a uma conectividade de rede mais forte do M1 ipsilesional na ressonância magnética funcional (RMf).
Em outro estudo citado acima (Wang e outros, 2014b), um protocolo de EMT/iTBS ipsilesional foi combinado com EMT/rTMS LF contralesional em uma sequência de 10 sessões diárias, com cada protocolo sendo realizado sucessivamente. Uma maior eficácia foi observada quando a EMT/rTMS LF contralesional foi aplicada inicialmente, antes da EMT/iTBS ipsilesional. De fato, a estimulação dupla bi-hemisférica raramente foi realizada, por exemplo, um protocolo combinando EMT/rTMS LF contralesional e EMT/rTMS HF ipsisional por 15 dias consecutivos (Long e outros, 2018) e, portanto, nenhuma recomendação é permitida para tal estratégia com o objetivo de promover a recuperação da função motora no estágio pós-agudo do AVC.
4.3. LF-rTMS contralesional na fase crônica do acidente vascular cerebral motor de membro
Em pacientes na fase crônica do AVC (mais de 6 meses após o AVC), 3 estudos abordaram o uso de LF-rTMS contralesional (Rastgoo e outros, 2016,Forogh e outros, 2017,Harvey e outros, 2018). Em séries de 15 a 20 pacientes, dois estudos controlados por simulação (7 a 10 pacientes em grupos reais e simulados) mostraram que a estimulação focal (usando uma bobina em forma de 8) sobre a representação cortical motora da perna do hemisfério “não afetado” por 5 sessões diárias poderia reduzir a espasticidade (avaliada na escala de Ashworth modificada) e melhorar a função motora dos membros inferiores (avaliada na FMA-LL) (Rastgoo e outros, 2016), com benefícios clínicos que duram de 1 a 3 semanas após a intervenção e até 3 meses em relação ao impacto no equilíbrio (medido na escala de equilíbrio de Berg) e na estabilidade postural estática (Forogh e outros, 2017). No entanto, esses resultados sobre recuperação motora e postura ainda precisam ser replicados.
Um estudo importante sobre a recuperação motora da mão após rTMS de 1 Hz sobre M1 contralesional foi publicado no âmbito do estudo NICHE (Harvey e outros 2018). Características notáveis desta iniciativa da indústriaensaio clínicoforam o alto número de participantes (199 pacientes) e um delineamento multicêntrico usando uma estratégia de randomização 2:1 (real: 132 pacientes, simulado: 67 pacientes). Os critérios de inclusão foram pacientes dentro de 3–12 meses após o AVC e com alguma função motora da mão remanescente. O protocolo consistiu em 18 sessões de 1 Hz-rTMS ao longo de 6 semanas (900 pulsos por sessão a 110% do RMT), cada sessão de rTMS sendo seguida por treinamento de braço. Os resultados, obtidos em 169 participantes que completaram todas as sessões, mostraram que a rTMS real não foi superior à rTMS simulada, para nenhum dos parâmetros motores estudados (Action Research Arm Test (ARAT), FMA-UL, WMFT). Portanto, este estudo não apoia o conceito de LF-rTMS do córtex motor contralesional como uma terapia complementar benéfica no acidente vascular cerebral motor crônico, que foi baseado em vários estudos de Classe II-III que mostram melhora das habilidades motoras manuais por 2 a 12 semanas após protocolos de rTMS baseados em 5 a 10 sessões diárias (Fregni e outros, 2006,Emara e outros, 2009,Emara e outros, 2010,Avenanti e outros, 2012). Esses resultados recentes enfraquecem significativamente nossas recomendações do Nível B (efeito provável) ao Nível C (efeito possível) referentes à LF-rTMS em comparação à M1 contralesional para promover a recuperação da função motora da mão em pacientes com AVC crônico após AVC. Além disso, essa afirmação não pode ser estendida à reabilitação de membros inferiores ou à espasticidade até o momento.
4.4. HF-rTMS ou iTBS ipsilateral na fase crônica do acidente vascular cerebral motor dos membros
No período de 2014-2018, apenas um estudo controlado por simulação de 30 pacientes em estágio crônico pós-AVC (4 anos pós-AVC em média) foi baseado em um protocolo HF-rTMS ipsilesional com um desenho cruzado real-sham (Choi e outros, 2016). Neste estudo, a EMTr foi direcionada para a região torácicamúsculo paravertebralrepresentação com uma bobina em formato de 8 durante 10 sessões diárias ao longo de duas semanas e resultou em melhora significativa do equilíbrio (medido por posturografia dinâmica computadorizada) após estimulação real vs. simulada.
Em contraste, três estudos controlados por placebo com sessões diárias repetidas de iTBS ipsilesional foram realizados em pacientes no estágio crônico (Lai e outros, 2015,Ackerley e outros, 2016,Lin e outros, 2019) (Tabela 5). No primeiro estudo (Lai e outros, 2015), a iTBS ipsilesional foi capaz de melhorar a função motora da mão parética (avaliada pelo WMFT e uma tarefa de toque digital) ao final do protocolo de 10 dias (sem acompanhamento). Essa melhora motora foi positivamente correlacionada à presença e amplitude dos MEPs e à preservação da força de preensão na mão parética no início do estudo. Em um segundo estudo (Ackerley e outros, 2016), a estimulação iTBS ipsilesional real ou simulada foi aplicada imediatamente antes de uma sessão de fisioterapia de 45 minutos, como um procedimento de preparação. A estimulação real melhorou a função do membro superior parético (medida pelo ARAT) ao final do protocolo de 10 dias, com um efeito significativamente duradouro um mês após a intervenção (mas não três meses depois). Essa melhora funcional foi correlacionada a uma redução da assimetria inter-hemisférica da excitabilidade cortical (medida na inclinação da curva de recrutamento do MEP) e a um aumento na ativação do córtex pré-motor ipsilesional durante a preensão manual parética avaliada por fMRI. No entanto, este estudo bem conduzido permanece como Classe III devido ao seu pequeno tamanho amostral (9 pacientes nos grupos iTBS real e simulado) e, portanto, não foi relatado em [referência a um estudo].Tabela 5.
Tabela 5. iTBS de M1 ipsilesional em acidente vascular cerebral motor em estágio crônico.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
72 pacientes com uma média de 9,7–11,4 meses após o AVC (real: 55; simulado: 17) | Mão M1, F8c | Bobina falsa | iTBS, 80% AMT | 600 pulsos, 10 sessões | Melhora da função motora da mão afetada (WMFT, tarefa de bater os dedos) no final do protocolo rTMS de 2 semanas (sem acompanhamento), com melhor melhora em pacientes (n = 21) com MEP presente na mão parética no início do estudo do que em pacientes (n = 34) com MEP ausente, especialmente se a força de preensão da mão também fosse nula | II | |
20 pacientes com uma média de 12 a 12,8 meses após o AVC (real: 10; simulado: 10) | Coxa M1, F8c | Bobina falsa | iTBS, 100% AMT | 1200 pulsos, 10 sessões (seguidas de uma sessão de 45 minutos de terapia motora física) [2 sessões/semana durante 5 semanas] | Melhora marginal do membro inferior afetado (FMA-LL, posturografia dinâmica computadorizada), ao final do protocolo de rTMS de 5 semanas | III |
O último estudo controlado utilizou um protocolo iTBS ipsilesional para melhorar a função dos membros inferiores (Lin e outros, 2019). Apesar de uma avaliação ampla (FMA-LL,Escala de AVC dos Institutos Nacionais de Saúde(NIHSS),escala de Rankin modificada, Índice de Barthel, Estágio de recuperação da tempestade de primavera (perna BRS),Balança de Berg(BBS), teste de levantar e andar cronometrado, teste de caminhada de 10 metros (10MWT) e posturografia dinâmica computadorizada) e um protocolo de estimulação prolongado por 5 semanas, apenas uma melhora marginal foi observada na condição iTBS real, não significativamente diferente da condição simulada.
Assim, em pacientes na fase crônica do acidente vascular cerebral motor, os benefícios funcionais fornecidos pelos protocolos de estimulação ipsilesional (HF-rTMS ou iTBS) foram relatados por poucos estudos, incluindo também resultados discutidos anteriormente publicados porEmara e outros, 2009,Emara e outros, 2010), para obter um nível de evidência suficiente para fazer uma recomendação.
4.5. STBc ipsilateral na fase crônica do acidente vascular cerebral motor dos membros
No período de busca bibliográfica de 2014-2018, encontramos um pequeno estudo no qual o cTBS foi administrado no córtex motor do hemisfério lesionado de pacientes com AVC crônico com déficit grave, a fim de melhorar a resposta à reabilitação motora assistida por robô (Di Lazzaro e outros, 2016). A escolha de empregar cTBS no hemisfério afetado foi baseada nos resultados de estudos em indivíduos normais que mostram que os protocolos rTMS que suprimem a excitabilidade cortical facilitam fortemente as capacidades de aprendizagem motora por meio de um aumento na plasticidade “homeostática” (Jung e Ziemann, 2009). Em um pequeno estudo anterior de pacientes com AVC e déficits moderados, foi observada uma resposta aumentada à fisioterapia após cTBS ipsilesional (Di Lazzaro e outros, 2013). Em um estudo subsequente do mesmo grupo de pesquisa (Di Lazzaro e outros, 2016), 20 pacientes com AVC crônico e comprometimento grave do desempenho motor dos membros superiores foram randomizados para terapia assistida por robô associada à ETC ipsilesional real ou simulada, administrada por 10 dias úteis. Todos os pacientes que concluíram o estudo (8 reais e 9 simulados) obtiveram uma pequena melhora motora (cerca de 5% na FMA-UL), mas a diferença entre os grupos de ETC real e simulado não foi significativa. Portanto, este estudo não replicou os achados obtidos em pacientes com déficits moderados nos membros superiores. Os autores sugeriram que uma possível explicação para a discrepância é que os hemisférios afetados e não afetados podem desempenhar um papel diferente em AVCs leves e graves, de modo que o hemisfério principalmente responsável pela recuperação motora em AVCs graves é o não afetado (Di Pino e outros, 2014). Assim, uma abordagem diferente pode ser necessária em pacientes comdano cerebral. Como existem apenas dois pequenos estudos com resultados conflitantes, o nível de evidência não é suficiente para fazer uma recomendação e estudos adicionais são necessários para avaliar se subgrupos de pacientes podem responder a uma modulação homeostática deplasticidade cerebral.
4.6. Alvo cerebelar
Além de M1, que é o principal alvo considerado para a terapia rTMS no AVC, evidências eletrofisiológicas e de imagem recentes ressaltaram que uma grande rede motora inclui outras áreas cerebrais importantes durante o processo de recuperação funcional pós-AVC (Grefkes e Fink, 2014,Koch e Hummel, 2017). Ocerebeloé um desses alvos alternativos ao M1 para promover a reabilitação motora por rTMS no contexto do acidente vascular cerebral (Wessel e Hummel, 2018). Primeiro,Kim e outros (2014a)aplicaram LF-rTMS ao cerebelo em uma série de 26 pacientes atáxicos no estágio subagudo de um acidente vascular cerebral de circulação posterior (15 dias após o acidente vascular cerebral em média). Neste protocolo controlado por simulação de 5 sessões diárias (20 pacientes para a condição real vs. 6 pacientes para a condição simulada), uma bobina em forma de 8 foi usada, centrada 2 cm abaixo do ínion e 2 cm lateral à linha média, ipsilateral ao lado atáxico, com a alça apontando superiormente. O principal resultado foi uma melhora na capacidade de caminhar, medida em tempo e número de passos no 10MWT, apenas 1 mês após a rTMS real em comparação à condição simulada. O equilíbrio, medido na BBS, melhorou em ambas as condições, embora de forma mais significativa no grupo rTMS real.
Mais recentemente,Koch e outros (2019)aplicou iTBS sobre o cerebelo lateral contralesional juntamente com fisioterapia (sessão de 90 minutos de terapia motora e de equilíbrio) por 3 semanas e também mostrou uma melhora do equilíbrio e das funções da marcha (medidas no BBS e na largura do passo em um teste de caminhada) em uma série de 34 pacientes (17 pacientes em condições reais e simuladas) no estágio crônico deartéria cerebral médiaacidente vascular cerebral (6–78 meses após o acidente vascular cerebral).
Essas abordagens pareciam bastante opostas, visto que a LF-rTMS é geralmente considerada um protocolo “inibitório” e a iTBS, um protocolo “excitatório”. Na verdade, essa oposição é bastante especulativa. Assim, esses dois estudos abrem caminho para pesquisas futuras baseadas na estimulação cerebelar para promover a reabilitação após AVC, mas são insuficientes para fornecer um nível de evidência ou fazer uma recomendação.
Vale ressaltar que o impacto clínico da EMTr no córtex motor ainda é limitado e heterogêneo em pacientes com AVC. Esses efeitos limitados podem ser devidos ao fato de a EMTr não ser aplicada de forma personalizada, adaptada à fase de recuperação ou às características individuais do paciente. A compreensão dos biomarcadores para direcionar a estratificação fornecerá elementos para a medicina de precisão, a fim de alcançar os efeitos máximos do tratamento para a recuperação do AVC em cada paciente individualmente.Grefkes e Fink, 2014,Morishita e Hummel, 2017,Raffin e Hummel, 2018). Além disso, o número e o tamanho da maioria dos ensaios são bastante reduzidos. Ensaios clínicos randomizados multicêntricos maioresensaios clínicos controladosainda faltam atingir o nível mais alto de evidência (Grefkes e Fink, 2016), especialmente para novos alvos (como o córtex pré-motor ou o cerebelo) (Koch e Hummel, 2017,Wessel e Hummel, 2018), que serão avaliados.
4.7. Deglutição e disfagia
A disfunção da deglutição é um sintoma muito comum, mas geralmente retorna ao normal nas primeiras semanas após o AVC em muitos pacientes. Embora uma minoria de pacientes sofra dedisfagia6 meses após o AVC (Mann e outros, 1999), esta condição tem um impacto importante no resultado clínico, uma vez que a disfagia é uma causa frequente de eventos adversos graves, comopneumonia por aspiraçãoo que pode ter consequências letais. Portanto, acelerar a recuperação da disfagia pode reduzir significativamente as complicações relacionadas ao AVC. Diversos estudos investigaram o valor da EMTr para melhorar a recuperação da função de deglutição após um AVC, com base no mesmo conceito de rivalidade inter-hemisférica utilizado para as funções motoras dos membros, embora o controle da deglutição seja implementado de forma mais bilateral no cérebro.
No período de 2014-2018, foram publicados 4 estudos controlados por simulação nesta área de investigação, 3 relativos à fase pós-aguda do AVC (Du e outros, 2016b,Parque e outros, 2017,Zhang e outros, 2019) e um estágio crônico (Cheng e outros, 2017).
Em dois estudos (Du e outros, 2016b,Parque e outros, 2017), a EMTr-HF ipsilesional foi aplicada ao córtex motor que representa os músculos da deglutição (ponto crítico do músculo milo-hióideo) em pacientes na fase pós-aguda de disfagia pós-AVC.Du e outros (2016b), 13 pacientes (1,2 semanas após o AVC em média) receberam 3 Hz-rTMS por 5 dias ao longo de uma semana, enquanto emParque e outros (2017)11 pacientes (em média, 4,2 semanas após o AVC) receberam rTMS de 10 Hz por 10 dias ao longo de 2 semanas. A função de deglutição melhorou após a rTMS real em comparação com a rTMS simulada no primeiro estudo, mas não no segundo (Tabela 6).
Tabela 6. HF-rTMS de M1 ipsilesional em pós-AVCdisfagia.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
Estágio pós-agudo | |||||||
25 pacientes de 4 a 26 dias após o AVC (real: 13; simulado: 12) | Milohioide M1, F8c | Bobina inclinada | 3 Hz, 90% RMT | 1200 pulsos, 5 sessões | Melhora da função de deglutição no final do protocolo rTMS, com duração de pelo menos 3 meses após a última sessão | II | |
22 pacientes com uma média de 4,2 a 6,6 semanas após o AVC (real: 11; simulado: 11) | Milohioide M1, F8c | Bobina inclinada | 10 Hz, 90% RMT | 500 pulsos, 10 sessões | Nenhum efeito na função de deglutição | II | |
31 pacientes em uma média de 21 a 26 dias após o AVC (real: 15; simulado: 16) | Milohioide M1, F8c | Bobina inclinada | 10 Hz, 110% RMT | 900 pulsos, 10 sessões combinadas com estimulação elétrica do músculo digástico | Melhora da função de deglutição no final do protocolo rTMS, com duração de pelo menos 1 mês após a última sessão | III | |
Estágio crônico | |||||||
14 pacientes entre 19 e 77 meses após o AVC (real: 10; simulado: 4) | Língua M1, F8c | Bobina falsa | 5 Hz, 90% RMT | 3000 pulsos, 10 sessões | Nenhum efeito na função de deglutição, avaliação videofluoroscópica, força da língua ou qualidade de vida relacionada à deglutição em qualquer momento (até 2 a 12 meses após rTMS) | III | |
Antes de 2014, três estudos relataram efeitos benéficos da rTMS parareabilitação da disfagiana fase pós-aguda (em média uma semana a dois meses após o AVC): em dois estudos do mesmo grupo (Khedr e outros, 2009b,Khedr e Abo-Elfetoh, 2010) 3 Hz-rTMS foi aplicado sobre a representação esofágica do córtex motor afetado (300 pulsos/sessão a 120–130% do RMT da mão por 5 dias consecutivos), enquanto no terceiro estudo (Parque e outros, 2013a), 5 Hz-rTMS foi aplicada sobre o córtex motor faríngeo contralesional (500 pulsos/sessão a 90% do TRM da mão por 10 dias ao longo de 2 semanas). Devido a essa discrepância (ipsilesional vs. contralesional), nenhuma recomendação pode ser feita para o uso de HF-rTMS no contexto de disfunção da deglutição na fase pós-aguda do AVC.
EmParque e outros (2017)Um grupo adicional de 11 pacientes recebeu EMTr bilateral de 10 Hz em ambas as regiões M1, projetando-se para os músculos milo-hióideos (500 pulsos por 10 minutos sobre o córtex ipsilateral, seguidos de 500 pulsos por 10 minutos sobre o córtex contralesional). Em contraste com a estimulação ipsilateral unilateral, a EMTr bilateral de alta frequência melhorou significativamente a função clínica e videofluoroscópica da deglutição ao final do protocolo e também 3 semanas após. Isso está em linha com o controle cortical bilateral da deglutição mencionado anteriormente. No entanto, este estudo ainda precisa ser replicado.
EmDu e outros (2016b)Um grupo adicional de 13 pacientes recebeu o protocolo de EMTr contralesional de 1 Hz, que produziu melhora semelhante à da EMTr ipsilateral de 3 Hz. Ambos os protocolos aumentaram a excitabilidade cortical do hemisfério afetado (aumento da amplitude e diminuição da latência dos MEPs milo-hióideos).
Em outro estudo (Lim e outros, 2014), a LF-rTMS foi aplicada 5 dias por semana durante 2 semanas sobre o ponto crítico faríngeo do córtex motor contralesional em uma série de 14 pacientes em estágio subagudo de AVC (30 dias após o AVC, em média). Este estudo não foi controlado por placebo, sendo os outros grupos experimentais 18 pacientes tratados com sessões diárias de 30 minutos deestimulação elétrica neuromuscular(EMN) dos músculos digástrico e hioide e 15 pacientes submetidos apenas à terapia convencional de reabilitação da disfagia. Tanto a EMTr quanto a ENM melhoraram a disfagia em uma escala funcional.
Um estudo final sobre a reabilitação da deglutição pós-AVC na fase pós-aguda combinou rTMS e NMES realizadas durante as mesmas sessões 5 dias/semana durante 2 semanas (Zhang e outros, 2019). Em quatro grupos de 13 a 16 pacientes em estágio subagudo de AVC (em média, 21 a 26 dias após o AVC), a EENM foi combinada com EMTr contralesional de 1 Hz, EMTr ipsilateral de 10 Hz, ambos os protocolos (EMTr bilateral) ou estimulação simulada (mola inclinada). Todos os protocolos de EMTr reais melhoraram a recuperação da função de deglutição em comparação com a EENM administrada isoladamente, especialmente o protocolo de EMTr bilateral.
Na fase crônica do AVC,Cheng e outros (2017)constataram que a EMTr-HF aplicada no hemisfério lesionado não proporcionou nenhum benefício. Como a disfunção da deglutição pós-AVC geralmente se recupera rapidamente, a EMTr provavelmente deve ser aplicada precocemente na história da doença para obter efeitos terapêuticos mais relevantes.
Em resumo, dada a heterogeneidade de resultados e protocolos, ainda não é possível concluir que a EMTr possa ser uma técnica benéfica.modalidade terapêuticapara pacientes com disfagia persistente no estágio pós-agudo ou crônico de acidente vascular cerebral.
4.8. Afasia
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação theta burst) E afasia) identificou 53 artigos, incluindo 6 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
Antes de 2014, a maioria dos relatos de casos foram publicados neste campo de pesquisa, ou estudos baseados em pequenas amostras (Barwood e outros, 2011a,Barwood e outros, 2011b,Medina e outros, 2012). Em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014), identificamos apenas alguns estudos baseados em uma amostra suficientemente grande de pacientes, relatando os efeitos da LF-rTMS diária repetida administrada no lado direitogiro frontal inferior(IFG) seguido por 45 minterapia da fala e da linguagem(Waldowski e outros, 2012,Heiss e outros, 2013,Thiel e outros, 2013,Seniów e outros, 2013). Esses estudos misturaram pacientes em estágio pós-agudo com afasia de Broca não fluente ou afasia de Wernicke fluente e originaram-se de dois grupos de pesquisa. Um grupo utilizou a estimulação do vértice como controle e relatou melhora significativa em diversas funções da linguagem após a EMTr real, sem alterações após a estimulação simulada (Heiss e outros, 2013,Thiel e outros, 2013). Em contraste, o outro grupo utilizou uma bobina simulada como controle e não encontrou nenhuma diferença no grau de melhora da fala entre as condições reais e simuladas (Waldowski e outros, 2012,Seniów e outros, 2013). Portanto, nenhuma conclusão pôde ser tirada sobre a eficácia da LF rTMS do IFG direito em pacientes com tipo não selecionado de afasia pós-AVC na fase pós-aguda.
No período de 2014-2018, foi identificado apenas um estudo adicional realizado na fase pós-aguda com um desenho semelhante (Rubi-Fessen e outros, 2015). Neste estudo, uma série de 30 pacientes com AVC na fase pós-aguda (17 a 94 dias após o AVC) com um tipo não selecionado de afasia (um terço do tipo não fluente) foram submetidos a um protocolo de 10 dias de EMTr-LF aplicada sobre o IFG direito (15 reais, 15 simuladas, consistindo em estimulação ativa do vértice). Similarmente a estudos anteriores, cada sessão de EMTr (1200 pulsos/sessão) foi imediatamente seguida por uma sessão de 45 minutos de terapia fonoaudiológica. Verificou-se que a EMTr real melhorou as habilidades linguísticas básicas e a comunicação funcional, medidas no teste de Aachen.Teste de Afasia(AAT) e o Teste de Linguagem Cotidiana de Amsterdã-Nijmegen (ANELT), um dia após o período de tratamento. Portanto, a conclusão para este contexto clínico permanece a mesma, sem recomendação para o uso de LF-rTMS do IFG direito em pacientes com tipo não selecionado de afasia em estágio pós-agudo pós-AVC.
No entanto, desde 2014, estudos mais consistentes avaliando um único tipo de afasia em amostras maiores de pacientes em estágio crônico de AVC foram publicados. A maioria desses estudos avaliou o valor da LF-rTMS para a reabilitação de afasia não fluente, na qual aÁrea de Brocageralmente é danificado porinfarto da artéria cerebral média(Tabela 7). A área de Broca consiste empars opercularisepars triangularisdo IFG do hemisfério dominante (esquerdo), correspondendo às áreas de Brodmann (ABs) 44 e 45. Na maioria dos estudos, a afasia pós-AVC foi concebida para ser tratada por LF-rTMS aplicada especificamente ao hemisfério direito.BARegião 45, ou seja, o homólogo contralesional da área de Broca, utilizando navegação guiada por imagem. Assim como nos estudos publicados antes de 2014 e também para AVC motor, a justificativa para esses estudos foi regular negativamente uma atividade cortical aumentada no hemisfério contralesional, reduzindo assim a inibição inter-hemisférica nas regiões corticais lesionadas, que supostamente interferiria na recuperação bem-sucedida da linguagem.
Tabela 7. LF-rTMS do IFG direito na afasia não fluente pós-AVC em estágio crônico.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
53 pacientes em média 18 meses após o AVC (real: 31; simulado: 22) | IFG direito (BA45), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 90% RMT | 600 pulsos, 10 sessões | Melhoria da fala no CCAT, precisão na nomeação de objetos e ações e tempo de reação ao final do protocolo rTMS de 2 semanas, com duração de pelo menos 3 meses após a última sessão para a pontuação do CCAT | II | |
43 pacientes em média 16 meses após o AVC (real: 29; simulado: 14) | IFG direito (BA45), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 90% RMT | 1200 pulsos, 10 sessões (com tarefa de nomeação concomitante (n = 15) ou subsequente (n = 14), mais treinamento de fala de 60 minutos duas vezes por semana) | Melhoria da fala no CCAT, precisão na nomeação de objetos e ações ao final do protocolo rTMS de 2 semanas, apenas em caso de treinamento de nomeação concomitante, com benefício duradouro por pelo menos 3 meses após a última sessão | II | |
20 pacientes em média de 5,2 a 6,8 meses após o AVC (real: 10; simulado: 10) | IFG direito (BA45), F8c | Sem estimulação | 1 Hz, 90% RMT | 1200 pulsos, 20 sessões (seguidas de 45 minutos de terapia de fala e linguagem) | Melhoria nas pontuações de repetição e nomeação do WAB no final do protocolo rTMS de 4 semanas | III | |
20 pacientes em média 6,8–7,5 meses após o AVC (real: 10; simulado: 10) | F4, F8c | Bobina inclinada | 1 Hz, 80% RMT | 600 pulsos, 10 sessões | Melhoria nos quocientes de afasia, na fala espontânea e nas pontuações de compreensão auditiva do WAB ao final do protocolo de rTMS de 2 semanas, com duração de pelo menos 2 meses após a última sessão | III |
Yoon e outros (2015)utilizaram uma combinação de LF-rTMS do IFG direito com terapia fonoaudiológica em 10 pacientes com afasia não fluente no início da fase crônica pós-AVC e os compararam com um grupo semelhante de 10 pacientes recebendo apenas terapia fonoaudiológica.terapia combinadamelhor desempenho de repetição e nomeação noBateria de Afasia Ocidental(WAB, versão coreana) no final de um protocolo de 4 semanas, em contraste com o grupo de controle, onde nenhuma melhora significativa foi observada.
Hu e outros (2018)mostrou ainda que um protocolo de 10 dias de LF-rTMS administrado a 1 Hz sobre o homólogo direito deÁrea de Broca(definido pelo sítio F4 do sistema de EEG 10-20) foi capaz de melhorar algumas variáveis do WAB (versão chinesa) em 10 pacientes com afasia não fluente no início da fase crônica pós-AVC. Ao final do protocolo de EMTr, a fala espontânea, a compreensão auditiva e os quocientes de afasia melhoraram após a EMTr-LF, mas não após a EMTr-HF aplicada sobre o mesmo alvo contralesional. Esse efeito benéfico perdurou por pelo menos 2 meses.
Um grupo de pesquisa avaliou o valor da LF-rTMS do IFG direito em pacientes com afasia não fluente em estágio mais crônico. Em um primeiro estudo (Tsai e outros, 2014), 31 pacientes com AVC (22 pacientes no grupo simulado) foram submetidos a 10 sessões de LF-rTMS real aplicadas a 1 Hz sobre a pars triangularis contralesional (IFG direito, BA 45). Eles apresentaram melhora no Concise ChineseAfasiaPontuação do Teste (CCAT), precisão na nomeação de objetos e ações e tempo de reação após estimulação real, com benefício persistente por 3 meses após a intervenção, pelo menos para a pontuação do CCAT. Um TRM mais baixo foi um preditor de um desfecho favorável. O mesmo grupo de pesquisa aplicou LF-rTMS no músculo AB 45 direito durante ou imediatamente antes de uma sessão de treinamento de nomeação, durante 10 sessões diárias, em 29 pacientes com AVC e afasia não fluente (14 pacientes no grupo simulado).Wang e outros, 2014a). Os pacientes melhoraram no CCAT e na precisão de nomeação de objetos e ações somente quando a LF-rTMS e a terapia da fala foram realizadas concomitantemente, com o benefício persistindo 3 meses após a intervenção.
De todos esses resultados, incluindo um dueto de estudos de Classe II de um grupo de pesquisa (Tsai e outros, 2014,Wang e outros, 2014a), e dois estudos de Classe III de dois outros grupos independentes (Yoon e outros, 2015,Hu e outros, 2018), um nível B de evidência (eficácia provável) pode agora ser proposto para LF-rTMS do IFG direito em pacientes com afasia não fluente em estágio crônico pós-AVC, especialmente se combinado com terapia da fala e da linguagem.
Em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014), devido à escassez de dados (poucos estudos publicados eram todos de Classe IV), não foi possível fazer nenhuma recomendação quanto ao uso de protocolos de aumento da excitabilidade (EMTr de alta frequência ou ETB i) envolvendo um alvo cortical localizado no hemisfério ipsilesional para promover a recuperação de pacientes com afasia não fluente. A situação permanece a mesma após a revisão dos estudos publicados entre 2014 e 2018.
Alguns estudos adicionais controlados por placebo merecem ser citados. Em primeiro lugar,Khedr e outros (2014)aplicaram um protocolo de EMTr de hemisfério duplo em 29 pacientes com AVC (19 reais, 10 simulados) com afasia não fluente no estágio pós-agudo (5 semanas pós-AVC em média). Cada paciente recebeu 1000 pulsos de EMTr aplicados a 1 Hz e 110% do TRM sobre o IFG não afetado (ABs 44 e 45 direitos) e 1000 pulsos aplicados a 20 Hz e 80% do TRM sobre a área de Broca afetada (ABs 44 e 45 esquerdos) por 10 dias consecutivos, seguidos por treinamento de fala e linguagem. Uma melhora significativamente maior na Escala Hemisférica de AVC (HSS) e no Questionário de Depressão Afásica de AVC – Versão Hospitalar (SADQ-H) foi observada após EMTr real em comparação com EMTr simulada, que permaneceu significativa 2 meses após a última sessão.
De forma similar,Vuksanović e outros (2015)relataram a melhora de diversas funções da linguagem em um paciente destro com afasia crônica não fluente pós-AVC após a aplicação de 15 sessões diárias de ETC bilateral do GIF, combinando ETC c no hemisfério direito e ETC i no hemisfério esquerdo, seguidas de 45 minutos de terapia fonoaudiológica. Embora escassos, esses resultados sugerem potencial para o uso de protocolos de hemisfério duplo no tratamento da afasia.
No que diz respeito à afasia fluente, o alvo está possivelmente localizado nogiro temporal superior(STG) (Hamilton e outros, 2010). Em nosso trabalho anterior, apenas um estudo de Classe IV relatou os efeitos da LF rTMS aplicada ao homólogo da área de Wernicke nohemisfério direitoem pacientes com afasia fluente, e, consequentemente, nenhuma recomendação pôde ser feita para esse tipo de afasia. A situação permanece a mesma após a revisão dos estudos publicados entre 2014 e 2018.
Finalmente, um estudo não abordou a afasia, masdisartria(Kwon e outros, 2015). LF-rTMS contralesional foi aplicada a 1 Hz (1500 pulsos/sessão, 5 dias/semana, durante 2 semanas) sobre o ponto crítico motor do músculo orbicular da boca, no lado não afetado, em uma série de 20 pacientes com AVC (10 reais, 10 simulados) na fase pós-aguda (em média, 26,5 dias após o AVC). Todas as sessões de rTMS foram combinadas com terapia fonoaudiológica por 30 minutos. A disartria melhorou significativamente ao final do protocolo de rTMS, com melhora após a estimulação real do que simulada em vários aspectos.
4.9. Negligência
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E negligência) identificou 32 artigos, incluindo apenas 3 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
Negligência hemiespacialocorre preferencialmente no lado esquerdo após acidente vascular cerebral no território do lado direitoartéria cerebral média, mais frequentemente relacionada a uma lesão do lado direitocórtex parietal posterior(PPC) ou a parte posterior do STG. A descrição do espaçodéficits de atençãoapós acidente vascular cerebral hemisférico esquerdo são escassos (Timpert e outros, 2015). O PPC inclui olóbulo parietal superior(BA 7, acima do sulco intraparietal), correspondendo aos locais P3-P4 do Sistema EEG 10–20 (Homan e outros, 1987) e olóbulo parietal inferior(abaixo do sulco intraparietal), com duas partes denominadas anteriormentegiro supramarginal(BA 40, correspondendo aos locais CP3-CP4 do Sistema EEG 10–10) e posteriormente ogiro angular(BA 39, correspondente aos sítios P5-P6).
A maioria dos estudos de rTMS avaliou paradigmas de redução da excitabilidade (LF-rTMS ou cTBS) aplicados à PPC esquerda contralesional após um AVC hemisférico direito. Desde 2014, apenas um estudo avaliou os efeitos da LF-rTMS administrada a 1 Hz sobre a PPC esquerda contralesional (local P5), 5 dias por semana, durante duas semanas, em pacientes comheminegligênciana fase pós-aguda (cerca de 40 dias após o AVC, em média) (Yang e outros, 2017). Três grupos experimentais foram considerados: LF-rTMS real isoladamente (19 pacientes) ou combinada com intervenção de estímulo sensorial (ou seja, um dispositivo colocado no pulso esquerdo, que emitia vibração a cada 5 minutos durante 3 horas/dia para lembrar o paciente de se concentrar no lado negligenciado) (18 pacientes) e programa de reabilitação convencional isoladamente (19 pacientes). A combinação de LF-rTMS com estímulo sensorial foi superior à rTMS ou à reabilitação convencional isoladamente na produção de uma melhora mais forte e duradoura na negligência unilateral, medida naTeste de Desatenção Comportamental(PEDAÇO).
Por outro lado, num estudo controlado por simulação,Cha e Kim (2016)aplicaram LF-rTMS no PPC lesionado direito (local P4, 1 Hz), cinco dias por semana, durante 4 semanas, em 30 pacientes (15 reais, 15 simulados) com negligência hemiespacial na fase pós-aguda tardia (em média, 4 meses após o AVC). A melhora nos testes de Bissecção de Linha (LBT), Albert, Box-and-Block (BBT) e na força de preensão foi significativamente maior no grupo rTMS real do que no simulado neste estudo de Classe II.
Antes de 2014, apenas um estudo controlado por simulação (Kim e outros, 2013) compararam os efeitos respectivos da LF-rTMS real no PPC esquerdo contralesional (local P3, 1 Hz, 9 pacientes), da LF-rTMS simulada (mola inclinada, 9 pacientes) e da HF-rTMS no PPC direito ipsilateral (local P4, 10 Hz, 9 pacientes). As sessões foram realizadas cinco dias por semana, durante duas semanas, em pacientes com negligência visoespacial na fase pós-aguda inicial (15 dias após o AVC, em média). Este estudo demonstrou uma melhora maior da negligência (medida no LBT) no grupo HF-rTMS ipsilateral (hemisfério direito) do que nos grupos LF-rTMS contralesional (hemisfério esquerdo) e sham.
Nenhuma recomendação pode ser proposta quanto ao uso de LF- ou HF-rTMS convencional sobre regiões parietais no tratamento de negligência visoespacial, devido às diferenças metodológicas nos dois estudos controlados por placebo: LF-rTMS aplicado ao contralesional (Kim e outros, 2013) ou ipsilesional (Cha e Kim, 2016) hemisfério, ou HF-rTMS ipsilesional (Kim e outros, 2013).
Outros estudos avaliaram o valor da cTBS administrada ao PPC esquerdo contralesional. Este foi o caso de um estudo controlado por placebo, baseado em sessões repetidas por vários dias e publicado antes de 2014 (Koch e outros, 2012). Neste estudo de Classe II, 20 pacientes em estágio pós-agudo de AVC (24 a 102 dias após o AVC) foram randomizados igualmente para receber um protocolo de cTBS real ou simulado (10 pacientes em cada grupo), administrado 5 dias por semana durante 2 semanas sobre o PPC esquerdo (local P3). Este estudo demonstrou que a cTBS, mas não a estimulação simulada, diminuiu a gravidade da negligência espacial, avaliada pelo BIT, com efeitos colaterais que duraram pelo menos duas semanas após o tratamento.
Um estudo mais recente da Classe III (Fu e outros, 2015) também avaliou a eficácia do cTBS para melhorar a negligência visoespacial (Tabela 8). O mesmo protocolo cTBS foi semelhante ao usado emKoch e outros (2012), ou seja, 2 trens separados por 15 minutos e consistindo em rajadas de 3 pulsos entregues a 30 Hz (não 50 Hz) e repetidos a 5 Hz por 40 s a 80% do RMT (não AMT). Pacientes com acidente vascular cerebral no hemisfério direito e negligência visuoespacial no estágio pós-agudo (17–114 dias após o acidente vascular cerebral) foram submetidos a sessões reais ou simuladas de cTBS (10 pacientes em cada grupo) sobre o PPC (local P5) do hemisfério esquerdo não afetado, combinados com terapia de reabilitação convencional por 2 semanas e foram acompanhados por 4 semanas. As pontuações para dois testes de papel e lápis para negligência visuoespacial (testes de cancelamento de estrela e bissecção de linha) melhoraram significativamente após estimulação real (mas não após estimulação simulada) em 21–37% no final da terapia de rTMS de 2 semanas e em 36–47% após acompanhamento de 4 semanas.
Tabela 8. Estudos de rTMS (cTBS) emnegligência hemiespacial(alvo: córtex parietal posterior esquerdo).
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
20 (17–114 dias após o AVC) (real: 10, controle: 10) | P5, F8c | Bobina inclinada | cTBS (rajadas de 3 pulsos administradas a 30 Hz e repetidas a 5 Hz por 40 s), 80% RMT | 4 trens cTBS (intervalo de 15 minutos), 14 sessões | Melhoria nos testes de negligência visoespacial (testes de cancelamento de estrela e bissecção de linha) em 21–37% no final da terapia rTMS de 2 semanas e em 36–47% após 4 semanas de acompanhamento | III | |
30 (12–1080 dias após o AVC) (real: 20, controle: 10) | P3, Cc | Sham F8c | cTBS (rajadas de 3 pulsos administradas a 30 Hz e repetidas a 6 Hz por 44 s) 100% RMT | 4 treinos cTBS (intervalo de 15 a 45 minutos), 2 ou 4 sessões | Melhoria no impacto dos déficits relacionados à negligência nas atividades da vida diária e em vários testes de negligência visoespacial até 3 meses após 2 ou 4 sessões de cTBS | II |
Um terceiro grupo de pesquisa também relatou melhora significativa da negligência após cTBS do PPC esquerdo (local P3) (Nyffeler e outros, 2009,Nyffeler e outros, 2019,Cazzoli e outros, 2012), mas utilizaram uma bobina circular grande (MagPro MC-125, diâmetro externo de 114 mm) e um protocolo de cTBS ligeiramente diferente, consistindo em 4 sequências de cTBS por sessão (duas sequências de cTBS separadas por um intervalo de 15 minutos, com a terceira e a quarta sequências administradas 60 e 75 minutos após a primeira, respectivamente). Em um primeiro estudo (Nyffeler e outros, 2009), eles demonstraram o efeito benéfico de uma única sessão de 4 sessões de cTBS com duração superior a 24 horas em 11 pacientes com negligência visuoespacial do lado esquerdo na fase pós-aguda ou crônica. Em seguida, avaliaram o efeito de 8 sessões de cTBS realizadas ao longo de 2 dias consecutivos em 16 pacientes com negligência visuoespacial do lado esquerdo na fase pós-aguda (média de 26,6 dias após o AVC) em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (Cazzoli e outros, 2012): a estimulação cerebral transcraniana (TCB), mas não a estimulação simulada, melhorou significativamente a negligência (detecção de alvos visuais do lado esquerdo, avaliação com lápis e papel e impacto nas atividades da vida diária), com benefício duradouro por pelo menos 3 semanas. Finalmente, em um terceiro estudo sobre a Classe II (Nyffeler e outros, 2019), eles mostraram que 8 ou 16 séries de cTBS administradas ao longo de 2 ou 4 dias consecutivos reduziram o impacto dos déficits relacionados à negligência espacial nas atividades da vida diária e melhoraram vários testes neuropsicológicos de negligência por até 3 meses, em uma série de 20 pacientes com negligência visoespacial do lado esquerdo no estágio pós-agudo (média de 22,9 a 26,8 dias após o AVC), em comparação com 10 pacientes estimulados por apenas 2 dias com uma bobina falsa, que era uma bobina em forma de 8 (MagPro MC-B70, 97 mm de diâmetro externo). Além disso, a cTBS melhorou significativamente o funcionamento global após o AVC e, no geral, nenhuma diferença significativa foi observada de acordo com o número de sessões de cTBS (2 ou 4). Análises posteriores mostraram que a variabilidade na resposta à cTBS foi determinada pela integridade das conexões inter-hemisféricas dentro docorpo caloso(conexões parieto-parietais). Em pacientes que responderam à síndrome de Down (STB), nos quais a negligência e o funcionamento global melhoraram significativamente, acorpo calosoestava intacto, enquanto este não foi o caso em não respondedores à TBc.
Assim, três grupos de pesquisa independentes relataram resultados benéficos da aplicação de cTBS ao PPC esquerdo contralesional no tratamento de heminegligência visuoespacial na fase pós-aguda do acidente vascular cerebral, mas dadas várias diferenças metodológicas (local de estimulação P3 ou P5, trens de cTBS de 30 Hz ou 50 Hz, 2 ou 4 trens por sessão e, especialmente, o uso de uma bobina em forma de 8 ou circular), a recomendação permanece no Nível C (“possível eficácia”) desses três estudos de Classe II/III.
5. Esclerose múltipla
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E esclerose múltipla) identificou 23 artigos no período de 2014-2018, mas apenas 2 estudos originais controlados por placebo de Classe II com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias (Tabela 9).
Tabela 9. iTBS de M1 emesclerose múltipla.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
36 pacientes RR (real: 19; simulado: 17) | Mão esquerda ou direita (?) M1, F8c | Bobina inclinada | iTBS, 80% AMT | 600 pulsos (?), 10 sessões | Melhoria da destreza manual (9HPT e BBT) no final do protocolo rTMS de 2 semanas | II | |
22 pacientes SP (real: 12; simulado: 10) | Perna bilateral (?) M1, F8c | Enrole para longe da cabeça | iTBS, 80% MSO | 1200 pulsos, 10 sessões | Melhoria da espasticidade (mAS, SESS) no final do protocolo rTMS de 2 semanas, com duração de pelo menos 12 semanas além da última sessão para a pontuação SESS | II |
O primeiro estudo (Azin e outros, 2016) avaliaram o efeito da iTBS aplicada sobre a representação manual do M1 esquerdo em uma série de 36 pacientes com esclerose múltipla remitente-recidivante (EM-RR) (19 reais, 17 simulada). Ao final da terapia com iTBS, que consistiu em 10 sessões diárias realizadas ao longo de duas semanas, houve melhora da destreza manual apenas no grupo com iTBS real, conforme revelado pela redução do tempo necessário para completar o teste de nove buracos (9HPT) e pelo aumento do desempenho no teste de caixa e bloco (BBT) em comparação ao grupo simulado.
O segundo estudo (Korzhova e outros, 2019) avaliaram o efeito da ETBi, mas também da EMTr-HF (20 Hz) aplicada sobre a representação da perna do M1 direito e esquerdo em 34 pacientes paraparéticos com EM progressiva secundária (EM-SP). O desfecho primário foi o grau de espasticidade dos membros inferiores medido pela Escala de Ashworth Modificada (mAS) e pela Escala de Avaliação Subjetiva da Espasticidade (SESS). Após 10 sessões diárias realizadas ao longo de duas semanas, a espasticidade foi reduzida em até 12 semanas após a estimulação em pacientes que receberam estimulação real, especialmente ETBi. Por outro lado, foi observada redução da dor e da fadiga no grupo EMTr-HF.
Um estudo adicional controlado por placebo (de Classe III) foi publicado sobre a aplicação de iTBS de M1 para tratar espasticidade de membros inferiores em pacientes com EM (Boutière e outros, 2017). No entanto, este estudo incluiu menos de 10 pacientes no grupo de estimulação real e, portanto, não apareceu emTabela 9.Boutière e outros (2017)avaliou o efeito do iTBS real ou simulado direcionado à área M1 da perna de um hemisfério usando imagem guiadaneuronavegaçãoem 17 pacientes (9 reais, 8 simulados) com EM do tipo RR ou SP (4 e 13 pacientes, respectivamente). O protocolo iTBS foi realizado durante os primeiros 13 dias úteis de um programa de reabilitação de 5 semanas. Ao final do período de estimulação, a espasticidade dos membros inferiores (medida por uma EVA) apresentou melhora maior após a iTBS real do que após a simulada, ao final da terapia com rTMS, sem efeitos duradouros diferenciais em duas semanas entre as duas condições. O efeito benéfico na espasticidade foi associado a uma mudança na inter-hemisférica.conectividade funcionalentre ambos os córtices motores em fMRI em estado de repouso.
Antes de 2014, dois estudos randomizados controlados por placebo com desenho de braços paralelos também avaliaram o efeito do iTBS na espasticidade dos membros inferiores em pacientes com EM (Mori e outros, 2010,Mori e outros, 2011). No primeiro estudo,Mori e outros (2010)mostraram que a aplicação de iTBS 5 vezes por semana durante 2 semanas melhorou significativamente a espasticidade avaliada pela relação de amplitude H/M e pela mAS no grupo iTBS real (10 pacientes), mas não no grupo simulado (10 pacientes), com benefício perdurando por uma ou duas semanas após a última sessão de iTBS. No segundo estudo (Mori e outros, 2011), uma melhora significativa da espasticidade avaliada pela mAS também foi observada após 10 sessões de iTBS real realizadas isoladamente (10 pacientes) ou imediatamente antes de 2 horas de treinamento físico (10 pacientes) ao longo de 2 semanas. Nenhuma mudança significativa ocorreu em um grupo controle de 10 pacientes que receberam estimulação simulada. Nesses dois estudos, conduzidos pelo mesmo grupo de pesquisa, o iTBS foi direcionado a apenas um hemisfério, como emBoutière e outros (2017), na representação da perna de M1 contralateral ao membro mais afetado, visto que a espasticidade predominou em um membro inferior. Além disso, apenas pacientes com EM-RR foram incluídos. Essas foram duas diferenças importantes em relação ao estudo relatado porKorzhova e outros (2019). No entanto, também podemos considerar uma patogênese semelhante da espasticidade em todos esses estudos, independentemente de o envolvimento ter sido predominantemente unilateral em pacientes com EM-RR ou bilateral em pacientes com EM-SP com doença mais avançada. Portanto, de acordo com os resultados benéficos relatados em estudos de Classe II, emitidos por dois grupos independentes (Mori e outros, 2010,Mori e outros, 2011,Korzhova e outros, 2019), sem mencionar um estudo positivo de Classe III de um terceiro grupo (Boutière e outros, 2017), um Nível B de evidência (eficácia provável) é alcançado para o uso de iTBS direcionado ao córtex motor da perna para tratar espasticidade dos membros inferiores em pacientes com EM. Por outro lado, nenhuma recomendação pode ser feita para iTBS direcionado ao córtex motor da mão para melhorar a destreza manual.
Finalmente, um estudo (Gaede e outros, 2017) avaliou a eficácia de uma HF-rTMS não focal do lado esquerdocórtex pré-frontal(PFC) usando uma bobina H6 (1800 pulsos/sessão administrados a 18 Hz e 120% do RMT) em 19 pacientes com EM (9 reais, 10 simulados), enquanto um terceiro grupo de 9 pacientes com EM recebeu uma EMTr de alta frequência bi-hemisférica não focal sobre regiões M1 usando uma bobina H10 (800 pulsos/sessão administrados a 5 Hz e 90% do RMT). Neste estudo, todos os pacientes apresentaram fadiga relacionada à EM do tipo RR, exceto dois pacientes com EM-SP. O protocolo de estimulação consistiu em 18 sessões consecutivas de EMTr ao longo de 6 semanas, seguidas por um acompanhamento de 6 semanas. Uma redução significativa na fadiga, medida naEscala de Gravidade da Fadiga(FSS), foi observada apenas após a estimulação M1 ao final do protocolo de estimulação, até o final do acompanhamento. É claro que nenhuma recomendação pode ser feita quanto ao uso de uma bobina H na EM, com base neste único estudo.
6. Epilepsia
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação theta burst) E epilepsia) identificou 47 artigos, mas nenhum estudo original controlado por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real.
De 2014 até o momento, apenas um ensaio de rTMS controlado por simulação (Classe III) foi publicado no domínio da epilepsia (Seynaeve e outros, 2016). Neste estudo unicêntrico e cruzado, 7 pacientes com epilepsia neocortical focal resistente a medicamentos receberam 3 tratamentos consistindo em 10 sessões de EMTr navegada, administradas a 0,5 Hz e 90% do TRM sobre o foco cortical (1500 pulsos/sessão) por meio de uma bobina em formato de 8, uma bobina redonda ou uma bobina simulada. O desfecho primário foi o número médio diário deconvulsões, que não diferiu no início do estudo entre as condições. Após a terapia com LF-rTMS, não foi detectada diferença na taxa média de convulsões em nenhuma das três condições com mola em comparação ao início do estudo ou entre quaisquer dessas condições. Em um paciente, após uma redução inicial na frequência de convulsões, uma recuperação foi observada até 20 semanas após o término do estudo. Portanto, este estudo “negativo” não confirmou os achados meta-analíticos positivos da rTMS no tratamento da epilepsia (Hsu e outros, 2011). No entanto, as diferenças no paradigma das intervenções de rTMS, no tipo e perfil clínico da epilepsia, ou no número demedicamentos antiepilépticostomadas por cada paciente (por exemplo, até 5 pol.Seynaeve e outros, 2016) são fatores de confusão a serem considerados. Portanto, o nível de recomendação C para LF-rTMS na epilepsia não se alterou. Finalmente, aadministração agudade trens rTMS para tratarestado de mal epilépticonão foi considerado na presente revisão porque todos os estudos publicados são relatos de casos, incluindo menos de 10 pacientes (Zeiler e outros, 2015).
7. Distúrbios de consciência
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E distúrbios de consciência OUestado minimamente conscienteOU síndrome de vigília sem resposta OU estado vegetativo) identificou 19 artigos, mas apenas um estudo original controlado por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias (Cincotta e outros, 2015).
De 2014 até o momento, vários estudos de Classe III avaliaram a eficácia clínica da EMTr em pacientes com distúrbio de consciência (DCO), incluindoestado minimamente consciente(MCS) e síndrome da vigília sem resposta (UWS), que anteriormente era chamada de “estado vegetativo”. Eles usaram diferentes abordagens e alvos; principalmente o M1 esquerdo (Cincotta e outros, 2015,Ele e outros, 2018,Liu e outros, 2018) e o DLPFC esquerdo ou direito (Naro e outros, 2015,Xia e outros, 2017a,Xia e outros, 2017b).
Em um estudo randomizado, cruzado e controlado por placebo de 11 pacientes com UWS crônica (9 pós-anóxicos e 2 pós-traumáticos),Cincotta e outros (2015)Aplicou-se EMTr a 20 Hz e 90% do TRM no M1 esquerdo por 5 dias consecutivos.padrão de estimulaçãofoi incomum, consistindo em 100 blocos de 30 segundos (5 sequências de 1 segundo com 5 segundos de intervalo entre elas), totalizando 1.000 pulsos/dia. Em comparação com a linha de base, não foi observada melhora na Escala de Recuperação do Coma de JFK – Revisada (CRS-R) nem na Escala de Impressão Clínica Global de Melhora (CGI-I) ao final do tratamento, real ou simulado, bem como uma semana ou um mês depois. Não foram observadas outras alterações significativas na atividade do EEG.
Em dois outros estudos comparáveis (Ele e outros, 2018,Liu e outros, 2018), a HF-rTMS do M1 esquerdo não produziu melhora clínica significativa em pacientes com DOC no nível geral do grupo, mas pacientes individuais podem ter se beneficiado do procedimento. Em um estudo cruzado, controlado por placebo, de 6 pacientes com MCS ou UWS,Ele e outros (2018)mostraram que um protocolo de 5 dias de EMTr de 20 Hz aplicado sobre o M1 esquerdo produziu melhora comportamental e neurofisiológica em apenas um paciente após a estimulação real de EMTr, medida na reatividade do CRS-R e do EEG, respectivamente. O benefício ainda estava presente uma semana após a última sessão de EMTr. Em outro estudo cruzado, controlado por placebo, com 7 pacientes com SQM ou SUI,Liu e outros (2018)mostraram que o mesmo protocolo de 5 dias de EMTr de 20 Hz aplicado sobre o M1 esquerdo também melhorou clinicamente apenas um paciente (na pontuação CRS-R) após a estimulação real de EMTr. O benefício clínico na consciência foi associado a uma conectividade funcional aprimorada em uma rede frontotemporoparietal.
O outro alvo avaliado foi o DLPFC. Em um estudo piloto,Naro e outros (2015)descobriram que uma única sessão de rTMS de 10 Hz (10 sequências de 10 segundos com intervalos de 60 segundos, para um total de 1.000 pulsos) aplicada sobre o DLPFC direito (local F4) não produziu nenhuma alteração clínica significativa (medida na pontuação CRS-R) em nível de grupo. No entanto, esta sessão pode ter melhorado a coordenação motora consciente.comportamentoem 3/10 pacientes com UWS pós-anóxicos. Este achado foi associado a um aumentoexcitabilidade cortical(medido por métodos de EMT de pulso único e pareado) e um padrão parcialmente restaurado de interações córtico-corticais (avaliado por EMT de bobina dupla).
Outro grupo de pesquisa avaliou o valor do HF-rTMS, mas administrado sobre o DLPFC esquerdo em estudos com um design aberto (Xia e outros, 2017a,Xia e outros, 2017b). Em uma série de 16 pacientes (5 MCS e 11 UWS) que foram submetidos a 20 dias consecutivos de estimulação, o impacto do tratamento foi clinicamente significativo no nível do grupo na pontuação CRS-R medida 10 dias após a última sessão de rTMS em comparação com a linha de base (Xia e outros, 2017a). O benefício clínico foi significativo a partir da metade do protocolo de estimulação nos 5 pacientes com MCS, que apresentaram melhora (embora permanecessem em MCS), mas não nos pacientes com UWS, dos quais apenas 4 se beneficiaram do procedimento, sendo que três deles passaram a ter MCS. Em uma escala CGI-I avaliada pelos cuidadores, 10 pacientes apresentaram melhora (de mínima a considerável), 6 pacientes permaneceram estáveis e nenhum piorou (Xia e outros, 2017a). Em um trabalho satélite, os mesmos autores forneceram alguns correlatos de EEG do efeito da HF-rTMS do DLPFC esquerdo em pacientes com DOC, ou seja, uma potência do sinal de EEG reduzida nas bandas de baixa frequência e aumentada nas bandas de alta frequência (Xia e outros, 2017b).
Finalmente, foi publicado um estudo no qual um protocolo iTBS (600 pulsos/sessão administrados a 80% da AMT) foi administrado sobre o DLPFC esquerdo por 5 dias consecutivos em uma série de 8 pacientes com MCS ou UWS (Wu e outros, 2018). Ao final do protocolo iTBS de 5 dias, os escores da ERC-R aumentaram em todos os 4 pacientes com MCS e em 3 dos 4 pacientes com UWS, com elevação do nível de consciência ao despertar e MCS, respectivamente. O benefício clínico atingiu o limite da significância estatística apenas uma semana após a última sessão de EMTr. Na avaliação por EEG, constatou-se que a EMTr aumentou a potência na banda alfa, especialmente em uma rede frontoparietal. No entanto, este estudo não foi controlado por placebo.
Em conclusão, embora um benefício clínico no nível de consciência tenha sido relatado após EMTr-HF do M1 esquerdo em alguns indivíduos ou após EMTr-HF ou ETBi do DLPFC esquerdo em nível de grupo (mas em estudos abertos), todas as séries publicadas são caracterizadas por um tamanho amostral muito pequeno para propor qualquer nível de evidência ou fazer qualquer recomendação para o uso de EMTr em pacientes com DOC crônica. Portanto, a eficácia terapêutica dos procedimentos de estimulação cerebral não invasiva permanece em debate nessa condição clínica e, de qualquer forma, estudos futuros podem se beneficiar de diversas técnicas neurofisiológicas, comopotenciais evocados,potenciais relacionados a eventos, ou co-registro TMS-EEG para avaliar objetivamente o impacto da intervenção (Ragazzoni e outros, 2017,André-Obadia e outros, 2018b).
8. Comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E comprometimento cognitivo leve OU doença de Alzheimer) identificou 86 artigos, incluindo 6 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias no contexto de comprometimento cognitivo leve (CCL) (Drumond Marra e outros, 2015) ou doença de Alzheimer (DA) (Rutherford e outros, 2015,Wu e outros, 2015,Lee e outros, 2016,Zhao e outros, 2017,Koch e outros, 2018).
8.1. HF-rTMS do DLPFC esquerdo
Em estudo controlado por placebo de Classe II, incluindo 34 pacientes com DCL diagnosticado há pelo menos um ano,Drumond Marra e outros (2015)Aplicou-se rTMS de 10 Hz a 110% do TRM sobre o DLPFC esquerdo, definido como localizado 5 cm anterior ao ponto crítico do motor da mão. Vale ressaltar que essa distância é conhecida por ser muito curta para definir corretamente a localização anatômica do DLPFC (Herwig e outros, 2001,Fitzgerald e outros, 2009b,Ahdab e outros, 2010). O protocolo de EMTr consistiu em 10 sessões ao longo de duas semanas, com 2.000 pulsos/sessão, realizadas por 15 pacientes em condição real e 19 pacientes em condição simulada. Não foi realizada reabilitação cognitiva adjuvante durante o ensaio. O objetivo principal era a melhora das atividades cotidianas ememória episódica, avaliado peloTeste de Memória Comportamental Rivermead(RBMT). Ao final do protocolo de rTMS, até um mês após a última sessão, a pontuação da RBMT melhorou (ou seja, aumentou) mais no grupo de estimulação real do que no grupo simulado, enquanto variáveis secundárias, como funções lógicas, auditivo-verbais e de memória de trabalho, funções cognitivas, avaliadas pelo Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), funções executivas, avaliadas peloTeste de trilha(TMT), ou fluência verbal, não mudou após rTMS real.
Um segundo estudo controlado por simulação de Classe III com um delineamento cruzado (Padala e outros, 2018) incluiu apenas 8 pacientes com DCL que receberam 10 Hz-rTMS a 120% do TMR sobre o DLPFC esquerdo definido como localizado 5,5 cm anterior ao ponto crítico motor da mão (10 sessões ao longo de duas semanas com 3000 pulsos/sessão). O objetivo primário foi a melhora da apatia, avaliada na versão clínica da Escala de Avaliação de Apatia (AES-C). Ao final do protocolo de rTMS, a pontuação da AES-C melhorou (ou seja, diminuiu) no grupo de estimulação real mais do que no grupo simulado e a diferença foi considerada clinicamente significativa. Além disso, diversas mudanças em variáveis secundárias também favoreceram a condição de rTMS real, com um benefício observado nas funções cognitivas e executivas, avaliadas no MMSE e no TMT, respectivamente.
Esses resultados permanecem insuficientes para propor qualquer afirmação sobre um determinado nível de evidência para HF-rTMS do DLPFC esquerdo em pacientes com DCL. Um protocolo semelhante também foi proposto para pacientes com DA.
Em um estudo controlado por simulação de Classe II,Wu e outros (2015)Aplicaram rTMS de 20 Hz a 80% do TMR sobre o DLFPC esquerdo (provavelmente definido de acordo com a regra dos 5 cm) por um total de 20 sessões (5 sessões/semana durante 4 semanas consecutivas) em 52 pacientes com DA (26 reais, 26 simulados). O protocolo de rTMS (real ou simulado) foi realizado concomitantemente com a administração de baixas doses derisperidona, umantipsicótico atípico. O objetivo principal era a melhoria dacomportamento, avaliado pela Escala de Avaliação de Patologia Comportamental na Doença de Alzheimer (BEHAVE-AD). Ao final do protocolo de EMTr, a pontuação BEHAVE-AD melhorou (ou seja, diminuiu) mais no grupo de estimulação real do que no grupo simulado, especialmente em cinco subescalas, ou seja, distúrbios de atividade,ritmo diurnodistúrbios, agressividade, distúrbios afetivos e ansiedade ou medo. Em termos de respostas individuais clinicamente significativas (redução de pelo menos 30% na pontuação BEHAVE-AD), a condição rTMS real proporcionou 73% dos respondedores (19/26 pacientes), enquanto a rTMS simulada proporcionou 42% dos respondedores (11/26 pacientes). As funções cognitivas, avaliadas pela Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala Cognitiva (ADAS-Cog), também melhoraram, com uma diminuição significativa na pontuação total da ADAS-Cog após a rTMS real.
Em um estudo controlado por simulação de Classe III com um delineamento cruzado (Rutherford e outros, 2015), 10 pacientes com DA receberam 20 Hz-rTMS a 90–100% do RMT sobre o DLPFC direito e esquerdo, definido pelo uso de medidas de marcos anatômicos (DaSilva et al., 2011). O protocolo consistiu em 13 sessões ao longo de quatro semanas, com 2.000 pulsos em cada um dos hemisférios direito e esquerdo por sessão. O objetivo principal era a melhora das funções cognitivas, avaliadas pelaAvaliação Cognitiva de Montreal(MoCA) e o ADAS-Cog. Não foi observada diferença significativa entre as condições real e simulada nessas escalas ao final do protocolo de rTMS de 4 semanas, mas a pontuação do MoCA melhorou (ou seja, aumentou) durante o protocolo de rTMS nas semanas 2-3, apenas na condição de estimulação real. O benefício clínico foi prolongado por 2 semanas adicionais de tratamento, porém realizado com um modelo aberto, e foi mais acentuado em pacientes em estágio inicial da DA. Este último resultado está em linha com estudos anteriores que mostram alteração prodrômica da excitabilidade cortical no início do curso da doença (Nardone e outros, 2013,Nardone e outros, 2014). A este respeito, o grau de atrofia da substância cinzenta nas regiões cerebrais relacionadas com a DA pode contribuir para a variabilidade dos efeitos cognitivos secundários induzidos pela EMTr, pelo menos se forem transmitidos aogiro temporal superior(STG) (Anderkova e outros, 2015). Portanto, estudos futuros devem se concentrar particularmente no estágio inicial da DA, que pode ser melhor identificado usando uma combinação de vários biomarcadores (McKhann e outros, 2011).
Em relação aos pacientes com DCL, os resultados relatados com a EMTr-HF do DLPFC esquerdo permanecem insuficientes para qualquer recomendação quanto à aplicação terapêutica de tal procedimento em pacientes com DA. Finalmente, em relação aos outros tipos de demência além da DA, apenas dados preliminares podem ser mencionados, ou seja, dois relatos dos efeitos benéficos no desempenho cognitivo ou nas habilidades linguísticas da EMTr-HF bilateral do DLPFC usando uma bobina em forma de 8 em um estudo aberto com 7 pacientes com DA.demência frontotemporale 2 pacientes comafasia progressiva primária(Antczak e outros, 2018) ou usando uma bobina H em um paciente comafasia progressiva primária(Trebbastoni e outros, 2013).
8.2. HF-rTMS do precúneo
Um estudo mais recente (Koch e outros, 2018) avaliou o valor de um protocolo rTMS visando estimular aprecuneus, ou seja, o aspecto medial dolóbulo parietal superior, envolvido emmemória episódica, processamento visoespacial e vários aspectos da consciência, provavelmente por meio de seu envolvimento em larga escalaredes neurais, como orede de modo padrão(DMN) e sua forte ligação comhipocampo. Em indivíduos saudáveis, uma única sessão de iTBS do membro inferior esquerdolóbulo parietal superiorpode aumentar significativamente a conectividade em estado de repouso norede de atenção dorsale levar a efeitos cognitivos positivos posteriores (Anderkova e outros, 2018), enquanto 5 sessões de HF-rTMS direcionadas a outro nó DMN (o lóbulo parietal inferior esquerdo) podem melhorar significativamente uma tarefa de associação de memória (Wang e outros, 2014c).
No estudo controlado por simulação acima mencionado de Classe II com um delineamento cruzado (Koch e outros, 2018), 14 pacientes em estágio inicial de DA receberam 20 Hz-rTMS a 100% do RMT sobre o lado esquerdoprecuneusregião definida pela navegação guiada por imagem (10 sessões ao longo de duas semanas com 1600 pulsos/sessão). O objetivo principal foi a melhora das funções cognitivas, avaliadas pelaDoença de AlzheimerBateria de testes do Estudo Cooperativo Pré-clínico Composto Cognitivo de Alzheimer (ADCS-PACC). Ao final do protocolo de rTMS de 2 semanas, foi observada uma melhora seletiva na memória episódica, mas não em outros domínios cognitivos, na condição real, em comparação com a estimulação simulada. Uma modificação das conexões funcionais entre o pré-cúneo e as áreas frontais mediais dentro do DMN, bem como um aumento da atividade do ritmo beta no pré-cúneo, foram reveladas por uma abordagem combinada de TMS-EEG. Essa estratégia de direcionamento original, baseada na alteração conhecida da conectividade funcional dentro do DMN e outras redes cognitivas em estágios muito iniciais da DA (Palmqvist e outros, 2017) ainda precisa ser mais estudado por outros grupos de pesquisa.
8.3. HF-rTMS multissítio
No domínio da AD, que inclui múltiplos aspectos dedisfunção cognitivae problemas com memória, linguagem, orientação temporoespacial, motivação, autocuidado ou comportamento, estratégias de EMTr multissítio podem, teoricamente, proporcionar mais benefícios do que estratégias de EMTr unissítio. Por outro lado, um estudo mostrou que um protocolo simples de EMTr de 5 Hz, direcionado apenas ao DLPFC esquerdo, poderia produzir melhora clínica semelhante em pacientes com DA, em comparação com um protocolo de EMTr multissítio que estimula seis regiões corticais de interesse (Alcalá-Lozano et al., 2018). Neste estudo, 19 pacientes com DA foram randomizados para receber um destes protocolos (10 pacientes para EMTr de sítio único do DLPFC esquerdo vs. 9 pacientes para EMTr de sítio múltiplo) ao longo de 3 semanas. A melhora clínica (medida pelos escores ADAS-Cog e MMSE) foi semelhante em ambos os grupos e mantida por pelo menos 4 semanas após a intervenção. Esses autores explicaram seus resultados pela conectividade estrutural e funcional em larga escala do DLFPC esquerdo com uma variedade de estruturas cerebrais potencialmente envolvidas na progressão fisiopatológica da DA (Alcalá-Lozano e Garza-Villarreal, 2018).
Entretanto, o procedimento rTMS multissítio realizado porAlcalá-Lozano e outros (2018)não utilizou direcionamento por neuronavegação e não foi combinado com treinamento cognitivo. De fato, protocolos de EMTr multissítio ganham evidência no tratamento da DA, especialmente quando combinados com EMTr navegada e treinamento cognitivo. Uma abordagem específica, geralmente chamada de terapia EMTr-COG, consiste em administrar sequências de EMTr sobre diferentes alvos corticais para preparar tarefas de treinamento cognitivo durante um programa sequencial de tratamento. Esse tipo de protocolo terapêutico foi formalizado e estruturado no Sistema NeuroAD (Bentwich e outros, 2011).
Em um estudo controlado por simulação de Classe II (Lee e outros, 2016), 26 pacientes com DA provável (18 reais, 8 simulados) receberam 5 sessões de terapia rTMS-COG por semana, durante 6 semanas consecutivas. Cada sessão consistiu em uma combinação de treinamento cognitivo ativo e rTMS aplicada em três regiões corticais diferentes, direcionadas por meio de um sistema de navegação guiada por imagem. Assim, em dias alternados, a área de Broca, a área de Wernicke e o córtex pré-frontal lateral direito (dias 1, 3 e 5) ou o córtex pré-frontal lateral esquerdo e ambos os neurônios somatossensoriais parietais foram examinados.córtices de associação(PSAC) (dias 2 e 4) são estimulados durante a sessão diária. Para cada alvo cortical estimulado, o protocolo consistiu em uma série de 20 sequências de 10 Hz-rTMS de 2 segundos (20 pulsos/sequência entregues a 90–110% do RMT com uma bobina em forma de 8 sob neuronavegação) seguidos por 40 segundos de tarefas cognitivas específicas realizadas entre cada sequência de 2 segundos de 10 Hz-rTMS. Os pacientes realizaram tarefas cognitivas exibidas em uma tela sensível ao toque à sua frente, com um nível de dificuldade ajustado ao seu desempenho cognitivo avaliado nas sessões anteriores. As tarefas cognitivas diferiram de acordo com a região cortical estimulada, incluindo tarefas de sintaxe e gramática para a área de Broca, compreensão do significado lexical e tarefas de categorização para a área de Wernicke, nomeação de ações e objetos, tarefas de recordação de palavras e memória espacial para ambas as áreas DLPFC e tarefas de atenção espacial para formas e letras para ambas as áreas PSAC. Assim, para cada alvo cortical, o protocolo resultou em 400 pulsos de rTMS, iniciando o treinamento cognitivo por cerca de 15 minutos e, como cada sessão incluiu 3 alvos, a sessão inteira durou menos de uma hora, com um total de 1.200 pulsos de rTMS aplicados por dia sobre o cérebro. No estudo deLee e outros (2016), nenhuma interação tempo × grupo emergiu ao final do tratamento de 6 semanas e após 6 semanas de acompanhamento em relação à pontuação ADAS-Cog (desfecho primário), mas os pacientes que receberam rTMS real apresentaram melhora significativamente maior do que aqueles no grupo simulado nos domínios de memória e linguagem, especialmente em pacientes com DA leve. A melhora (redução) na pontuação ADAS-Cog proporcionada pela terapia rTMS real-COG em pacientes com DA leve (-5,5) foi duas vezes maior do que a normalmente observada cominibidores da colinesteraseem pacientes com DA comparáveis ao longo de 6 meses (−2,7).
Antes de 2014, outro estudo controlado por simulação, mas incluindo menos de 10 pacientes no grupo rTMS real (Classe III), foi publicado usando o mesmo procedimento (Rabey e outros, 2013). Neste estudo, 15 pacientes com DA foram randomizados para receber terapia rTMS-COG real (7 pacientes) ou simulada (8 pacientes). A melhora (redução) na pontuação ADAS-Cog foi significativamente melhor no grupo de condição real (-3,8) do que no grupo simulado (-0,5) ao final do protocolo de 6 semanas. Um tratamento de manutenção foi realizado com 2 sessões de uma hora por semana durante 3 meses. Ao final do acompanhamento (4,5 meses após o início do tratamento), o benefício clínico, avaliado pela pontuação ADAS-Cog, ainda foi melhor no grupo de condição real (-3,5) do que no grupo simulado (+0,4).Impressão Clínica Globalde Mudança (CGIC) foi a favor de uma leve melhora no grupo de condição real (3,6 na escala Likert de 7 pontos) e leve piora no grupo simulado (4,3).
Ainda utilizando a mesma abordagem, vários estudos abertos foram publicados (Classe IV). Por exemplo, os mesmos pesquisadores do estudo controlado por placebo mencionado anteriormente publicaram sua experiência em 30 pacientes com DA leve a moderada (Rabey e Dobronevsky, 2016). Ao final do tratamento de 6 semanas, os pacientes apresentaram melhora tanto na pontuação ADAS-Cog (-2,4) quanto na MMSE (+1,7). Em 5 pacientes que foram reavaliados 10 meses após o início do tratamento e nos quais a pontuação ADAS-Cog retornou ao valor basal, um segundo tratamento com o protocolo rTMS-Cog permitiu obter o mesmo benefício obtido após o primeiro tratamento (-2,4).
Outro grupo relatou os resultados obtidos pela realização de terapia rTMS-COG real por 5 semanas consecutivas em 10 pacientes com DA (Nguyen e outros, 2017). Além da combinação de rTMS e treinamento cognitivo descrita acima, uma curta série de 5 trens de 20 pulsos a 10 Hz (100 pulsos/sessão) foi administrada diariamente no DLPFC esquerdo ou direito, combinada com um treinamento de ”recordação de palavras”, para promover a recuperação da memória episódica (Rossi e outros, 2001). O desfecho primário do estudo foi a melhora da pontuação ADAS-Cog, que foi alcançada ao final da intervenção (-2,9), mas não no acompanhamento de 6 meses, com exceção de 5 “melhores respondedores” nos quais o benefício clínico foi mantido (pontuação ADAS-Cog: -2,5 em comparação com o valor basal). Em seguida, os 5 “piores respondedores” deste estudo receberam duas semanas adicionais de terapia rTMS-COG entre 6 e 12 meses após o tratamento inicial, e essas sessões adicionais reduziram claramente a progressão do declínio cognitivo nesses pacientes (Nguyen e outros, 2018). Os escores de apatia e dependência, como desfechos secundários, também melhoraram após a terapia com rTMS-COG neste trabalho. Por outro lado, não ocorreram eventos adversos, incluindo a ausência de convulsões, embora esses pacientes sejam conhecidos por apresentarem um baixo limiar epileptogênico.
Zhao e outros (2017)também aplicaram terapia rTMS multissítio combinada com tarefas cognitivas por 6 semanas (1 sessão/dia e 5 dias/semana para um total de 30 sessões) em 30 pacientes diagnosticados com DA leve ou moderada (17 reais, 13 simulados). No entanto, o protocolo era francamente diferente daquele do Sistema NeuroAD com muitas declarações ambíguas. Os autores relatam uma série de 20 trens de 20 Hz-rTMS de 10 segundos (200 pulsos/trem entregues em intensidade desconhecida com tipo de bobina desconhecido) seguidos por apenas 20–40 segundos de tarefas cognitivas específicas realizadas entre os trens de rTMS, enquanto o intervalo entre os trens foi relatado como durando apenas 20 segundos. Neste artigo, as tarefas cognitivas não são descritas e, mais importante, as áreas estimuladas são relatadas como incluindo apenas quatro regiões parietais e temporais, definidas como P3/P4 e T5/T6 de acordo com o Sistema 10–20 EEG, enquanto os autores consideraram “três áreas cerebrais” a serem direcionadas e estimuladas separadamente em cada sessão. Não foi observada interação significativa entre tempo e grupo em toda a série de pacientes no final do tratamento de 6 semanas e no acompanhamento de 6 semanas para qualquer um dostestes neuropsicológicosrealizado neste estudo. No entanto, nos 20 pacientes com DA leve, definida por uma pontuação ≥ 21 no MMSE, a melhora clínica foi significativamente melhor no acompanhamento de 6 semanas no grupo com condição real (12 pacientes) do que no grupo simulado (8 pacientes), em relação ao ADAS-Cog (−6,4), MMSE (+4,1), MoCA e Organização Mundial da Saúde (OMS). Universidade da Califórnia-Los AngelesTeste de Aprendizagem Auditiva VerbalPontuações (OMS-UCLA AVLT).
Em conclusão, considerando pelo menos um estudo de Classe II e um de Classe III, um Nível de Evidência C é alcançado para considerar que a EMTr-COG multissítio é possivelmente eficaz para melhorar a apatia, a função cognitiva, a memória e a linguagem em pacientes com DA, especialmente em um estágio leve/inicial da doença. O uso clínico desse tipo de tratamento requer estudos observacionais adicionais para confirmar que o efeito a longo prazo da EMTr-COG multissítio pode, de fato, exceder o da EMTr em uma determinada região de interesse. Além disso, diversas técnicas de imagem e/ou neurofisiológicas devem ser empregadas para fornecer uma leitura objetiva e melhorar nossa compreensão da base neural dos efeitos induzidos pela EMTr multissítio (Venda e outros, 2015,Bergmann e outros, 2016).
9. Zumbido
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E zumbido) identificou 59 artigos, incluindo 11 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias (Langguth e outros, 2014,Yilmaz e outros, 2014,Bilici e outros, 2015,Folmer e outros, 2015,Schecklmann e outros, 2016,Wang e outros, 2016b,Cacace e outros, 2017,James e outros, 2017,Landgrebe e outros, 2017a,Sahlsten e outros, 2017,Formánek et al., 2018).
9.1. LF-rTMS do córtex auditivo
O procedimento usual de rTMS para tratar zumbido crônico é aplicar LF-rTMS sobre o ouvido auditivocórtex temporaldo hemisfério esquerdo ou contralateral à orelha mais afetada (Tabela 10). A justificativa desta abordagem é reduzir uma possível hiperatividade docórtex auditivo. De fato, em um estudo cruzado controlado por simulação (Cacace e outros, 2017), 25 pacientes com zumbido crônico receberam 5 sessões diárias de rTMS real e simulada de 1 Hz (separadas por um período de wash-out de 2 a 5 semanas) aplicadas no lobo temporal esquerdo (a meio caminho entre os sítios T3 e T5 do Sistema de EEG 10-20). A eficácia clínica da rTMS LF real na intensidade do zumbido (medida psicoacusticamente) e nas mudanças autopercebidas no Questionário de Desvantagem do Zumbido (THQ) (incluindo a subescala Sócio-Emocional-Comportamental) foi altamente correlacionada com uma regulação negativa da excitabilidade.glutamatoconteúdo na área estimulada (córtex auditivo esquerdo), avaliado por voxel únicoespectroscopia de ressonância magnética de prótons(1H-MRS).
Tabela 10. LF-rTMS do córtex auditivo no zumbido crônico.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
139 (real: 95; falso: 44) | Alvo pós-linha T3-C3 (real, n = 48) ou alvo navegado na região de maior ativação PET dentro do córtex auditivo esquerdo (real, n = 47 ou simulado, n = 44), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 110% RMT | 2000 pulsos, 10 sessões | Nenhuma redução significativa na pontuação TQ média entre o tratamento real e o simulado, mas mais respondedores na pontuação TQ após atingir apenas o local pós-T3-C3 (real: 38%, simulado: 13%) no final do protocolo rTMS de 2 semanas | EU | |
60 (real: 30; falso: 30) | Alvo não especificado, F8c | Simulação não especificada | 1 Hz, intensidade não especificada | 1800 pulsos, 10 sessões | Redução significativa na pontuação do THI e na intensidade do zumbido um mês após rTMS real | III | |
60 (EMR real sozinho/+paroxetina: 15/15; paroxetina sozinha: 15; EMR simulada sozinha: 15) | TPC esquerdo, Cc | Bobina falsa | 1 Hz, 110% RMT | 900 pulsos, 10 sessões | Melhora na pontuação do THI de 2 semanas a 6 meses após o término do protocolo de rTMS de 2 semanas isoladamente, e apenas após 6 meses no caso de uso de paroxetina. Sem efeito na pontuação do TSI, exceto se combinado com paroxetina. | III | |
64 (real: 32; falso: 32) | Alvo pós-linha T3-C3, F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 110% RMT | 2000 pulsos, 10 sessões | Mais respondedores na pontuação TFI no final do protocolo rTMS de 2 semanas (real: 56%, simulado: 22%) e redução significativa da pontuação TFI média após rTMS real (vs. simulado) em 1 e 2 semanas e especialmente 26 semanas após a intervenção rTMS | EU | |
24 (real: 14; falso: 10) | No meio do caminho entre T5 e C3, F8c | Enrole para longe da cabeça | 1 Hz, 110% RMT | 1000 pulsos, 10 sessões | Mais respondedores em termos de redução no incômodo do zumbido (avaliado em uma VAS) e intensidade do som (evidenciada por lacunas na detecção de ruído) no final do protocolo rTMS de 2 semanas (com correlação positiva entre essas reduções de pontuação) | III | |
25 (cruzamento) | No meio do caminho entre T3 e T5, F8c | Bobina falsa | 1 Hz 110% RMT | 1200 pulsos, 5 sessões | Redução no nível de intensidade do zumbido e na pontuação THQ ao final do protocolo rTMS de 1 semana | III | |
12 (cruzamento) | STG definido pela navegação oposto ao lado do zumbido se unilateral ou STG esquerdo se bilateral, F8c | Procedimento realista de bobina falsa | 1 Hz 110% RMT | 1800 pulsos, 4 sessões | Melhoria na percepção do zumbido, incômodo e intensidade ao final do protocolo de rTMS de 1 semana | III | |
146 (real: 71; controle 75) | Alvo pós-linha T3-C3, F8c | Bobina inclinada | 1 Hz 110% RMT | 2000 pulsos, 10 sessões | Nenhuma diferença significativa entre o tratamento real e o simulado (pontuação da soma TQ, qualidade de vida) | EU | |
39 (real: 19; controle 20) | STG esquerdo definido pela navegação, direcionado aproximadamente de acordo com a apresentação tonotópica do tom do zumbido, F8c | Enrole para longe da cabeça (um bloco de plástico de 15 cm preso sob a bobina) | 1 Hz, 100% RMT | 4000 pulsos, 10 sessões | Nenhuma diferença significativa entre o tratamento real e o simulado (intensidade do zumbido, incômodo, sofrimento e escores do THI). Tendência para mais respostas (real: 42–37%, simulado: 15–10%) em 1 a 3 meses após a intervenção com EMTr. | II |
Dois grandes estudos randomizados controlados por placebo (Folmer e outros, 2015,Landgrebe e outros, 2017a) investigaram os efeitos de 10 dias de rTMS de 1 Hz administrado sobre o lobo temporal esquerdo, com a bobina em forma de 8 centrada em um ponto localizado 1,5 cm posterior à linha média da linha T3-C3, conforme descrito inicialmente porLangguth e outros (2006). Um desses estudos foi positivo (Folmer e outros, 2015), mas apenas metade dos pacientes foi estimulada no alvo do hemisfério esquerdo descrito acima, enquanto a outra metade foi estimulada no alvo temporal homólogo do hemisfério direito. Neste estudo, 64 pacientes foram randomizados igualmente nos grupos de estimulação real e simulada para receber 2.000 pulsos por sessão em 10 dias úteis consecutivos. Os resultados foram analisados de acordo com a porcentagem de respondedores no Índice Funcional do Zumbido (ITZ) ao final do tratamento, que foi maior no grupo de estimulação real (56%) do que no grupo simulada (22%). Em contraste, nenhuma diferença significativa entre a EMTr real e simulada foi encontrada no estudo deLandgrebe e outros (2017a), incluindo 146 pacientes com zumbido crônico, todos estimulados no córtex auditivo esquerdo. Neste estudo, não foi encontrada diferença significativa na alteração da pontuação total do Questionário de Zumbido em comparação com a linha de base entre um grupo de 71 pacientes que receberam o tratamento real e 75 pacientes que foram tratados com estimulação simulada.
Conforme discutido na literatura (Folmer, 2017,Landgrebe e outros, 2017b), as explicações potenciais para esta discrepância podem estar relacionadas com diferenças em: (i) características da amostra dos pacientes (por exemplo, em relação à idade, duração da doença ouaudiçãonível de perda); (ii) lateralidade do lado da estimulação (hemisfério esquerdo apenas emLandgrebe e outros (2017a)vs. córtex temporal direito ou esquerdo emFolmer e outros (2015)); (iii) orientação da bobina (conhecida por ser crucial em outras aplicações de rTMS, como no domínio da dor (André-Obadia e outros, 2008,Lefaucheur e outros, 2010)); (iv) tipo de estimulador magnético (a eficiência e a direção da corrente induzida no córtex diferem de acordo com o fabricante (Kammer e outros, 2001,Thielscher e Kammer, 2004)); (v) medidas de resultados (pontuação da soma TQ emLandgrebe e outros (2017a)vs. porcentagem de respondentes no TFI emFolmer e outros (2015)).
Um grande estudo aberto com 289 participantes teve como objetivo identificar os preditores clínicos de LF-rTMS administrado no córtex temporoparietal esquerdo (TPC) (10 sessões ao longo de 2 semanas, 1000 pulsos/sessão) para tratamento de zumbido crônico (Wang e outros, 2016a). A supressão significativa do zumbido (redução da intensidade sonora na pontuação VAS) correlacionou-se com o nível de audição normal,ausênciade distúrbios do sono e menor duração do zumbido (menos de um ano). Outro estudo aberto avaliou os efeitos da EMTr em uma série de 34 pacientes comperda auditiva repentinae zumbido agudo (Zhang e Ma, 2015). O protocolo consistiu em 20 sessões de 1 Hz-rTMS administradas ao longo de 4 semanas (1200 pulsos/sessão) aojunção temporoparietal(ATP) ipsilateral à orelha sintomática. Tanto a função auditiva quanto a percepção do zumbido melhoraram após a EMTr, em comparação com pacientes que não receberam tratamento com EMTr. Neste estudo, a EMTr foi realizada em conjunto com corticosteroides padrão eterapia de oxigênio hiperbárico. Um outro ensaio controlado por simulação com especificações limitadas de métodos mostrou reduções no Inventário de Deficiência de Zumbido (THI), intensidade do zumbido e pontuações subjetivas de zumbido para a condição de estimulação real (30 pacientes), mas não para o grupo simulado (30 pacientes) (Yilmaz e outros, 2014).
Dois estudos tiveram como objetivo determinar o protocolo de estimulação mais eficaz utilizando LF-rTMS no córtex auditivo esquerdo. Primeiro,Lo e outros (2014)compararam o efeito de 5 sessões baseadas em 1.000 vs. 2.000 pulsos/sessão em 28 pacientes com zumbido, igualmente randomizados. Não encontraram nenhuma diferença relacionada ao número de pulsos/sessão na redução do zumbido avaliada pela escala de classificação do Tinnitus Handicap Inventory (THI), até 4 semanas após a intervenção. Em segundo lugar,Lehner e outros (2015)abordou a questão da terapia de manutenção em um estudo aberto com 55 pacientes submetidos a dois protocolos de EMTr ao longo de 10 dias, com intervalo de vários meses. Quanto mais os pacientes pioravam entre os dois ciclos de tratamento, mais melhoravam após o segundo tratamento, sugerindo que a aplicação repetida de protocolos de EMTr pode ser útil no manejo terapêutico de pacientes com zumbido, independentemente da resposta ao primeiro ciclo de tratamento. A eficácia a longo prazo também foi avaliada em um estudo aberto com uma pequena amostra de 8 pacientes (Labar e outros, 2016). O protocolo de EMTr consistiu em sessões semanais de EMTr de 1 Hz aplicadas na articulação temporomandibular (ATP) ao longo de 5 semanas e, em seguida, sessões mensais pelos cinco meses seguintes. Redução significativa do zumbido foi observada em 4 de 8 pacientes na semana 5, mas apenas em 1 paciente ao final do acompanhamento (7 meses).
Uma questão importante é determinar o local-alvo ideal para aumentar a eficácia da LF-rTMS no córtex auditivo. Um grupo de pesquisa comparou os efeitos da 1 Hz-rTMS (600 pulsos por sessão diária durante 5 a 10 dias) aplicada sobre o TPC, contralateral ou ipsilateralmente à orelha sintomática, em 40 pacientes (Kim e outros, 2014b) e 61 pacientes (Kim e outros, 2014c), respectivamente, com zumbido unilateral. Esses autores encontraram um benefício semelhante nas pontuações do THI e VAS para intensidade, consciência e incômodo do zumbido para as duas abordagens, ambas imediatamente após o tratamento (Kim e outros, 2014b) e em visitas de acompanhamento um e seis meses depois (Kim e outros, 2014c). Assim, a lateralidade da aplicação da LF-rTMS pode não ser um fator decisivo no alívio do zumbido, como também sugerido pelos resultados relatados no estudo deFolmer e outros (2015).
Outro ponto é definir com precisão a localização alvo dentro do córtex auditivo. Um estudo randomizado (Noh e outros, 2017b) mostraram que o zumbido foi melhorado de forma semelhante por rTMS de 1 Hz administrado no córtex auditivo esquerdo quando direcionado anatomicamente com um sistema de navegação guiado por imagem ou definido como posterior à linha T3-C3, ou seja, com base no sistema de EEG 10–20, de acordo comLangguth e outros (2006). Outro estudo randomizado chegou à mesma conclusão de que a rTMS navegada não foi superior à rTMS não navegada (Sahlsten e outros, 2019). Neste último estudo, o zumbido crônico melhorou significativamente em ambos os grupos de rTMS, e a resposta ao tratamento foi ainda melhor no grupo não navegado em relação à redução da intensidade do zumbido.
O mesmo grupo de pesquisa tentou otimizar a segmentação rTMS, com base no conhecidotonotopiado córtex auditivo no giro temporal superior (GTE), onde as frequências mais altas são representadas posteriormente e as frequências mais baixas anteriormente (Sahlsten e outros, 2015,Sahlsten e outros, 2017). Utilizando um sistema de neuronavegação guiado por ressonância magnética que visualiza o campo elétrico (em V/m) induzido por pulsos de EMT no cérebro, esses autores determinaram a localização do alvo de EMTr no STG esquerdo, aproximadamente de acordo com a representação tonotópica do tom do zumbido em cada paciente. Após um estudo piloto aberto com base em 13 pacientes com sintomas de zumbido muito graves (Sahlsten e outros, 2015), uma série de 39 pacientes com zumbido foi investigada em um estudo controlado por simulação baseado em 10 sessões diárias de rTMS durante 2 semanas com um acompanhamento de 6 meses (Sahlsten e outros, 2017). O protocolo da sessão foi extraordinariamente longo, consistindo em 4.000 pulsos aplicados a 1 Hz ao longo de 1 hora. Este último estudo revelou efeitos benéficos significativos da EMTr nas pontuações do THI e da EVA para intensidade, sofrimento e incômodo do zumbido, mas não houve diferenças entre os grupos de estimulação real e simulada além de um mês após o período de estimulação, possivelmente devido a um grandeefeito placeboe ampla variabilidade interindividual.
Em contraste, uma grande estimulação não focal foi aplicada em um estudo controlado por simulação por 10 dias usando uma bobina circular para fornecer rTMS a 1 Hz ou 10 Hz sobre o lobo temporal esquerdo, possivelmente combinado com paroxetina (Bilici e outros, 2015). Este estudo demonstrou uma melhora na pontuação do THI no acompanhamento de 1 e 6 meses após a rTMS real de 1 Hz e 10 Hz, mas não após o procedimento simulado. A pontuação do Índice de Gravidade do Zumbido (TSI) também melhorou significativamente no acompanhamento de 6 meses após a rTMS de alta frequência, mas não após a rTMS de baixa frequência.
Finalmente, um estudo controlado por simulação (Wang e outros, 2015) compararam a eficácia respectiva dos protocolos de LF-rTMS guiados por neuronavegação administrados sobre o TPC esquerdo e uma região definida pela análise da fonte de EEG de alta densidade (10 sessões ao longo de 2 semanas, 1000 pulsos/sessão). Este estudo incluiu 21 pacientes com zumbido tonal e sem perda auditiva (7 pacientes em cada grupo experimental: rTMS real do TPC esquerdo ou alvo definido por EEG, ou rTMS simulada). Foi observada redução significativa da gravidade e intensidade do zumbido (medidas no THI e na EVA) ao final do protocolo de rTMS de 2 semanas, mas significativamente mais acentuada no grupo de pacientes estimulados sobre o alvo definido pela análise da fonte de EEG. Este local alvo estava localizado principalmente no córtex orbitofrontal direito (BA 11). Outro estudo mostrou ainda que o volume de substância cinzenta medido no córtex orbitofrontal no início do estudo correlacionou-se com a melhora clínica observada após LF-rTMS administrado por 10 dias no córtex temporal esquerdo em uma série de 77 pacientes com zumbido (Lehner e outros, 2014). Também foi descoberto que uma única sessão de LF-rTMS sobre o córtex temporal esquerdo (posterior à linha T3-C3, de acordo comLangguth e outros (2006)) foi capaz de modular a atividade oscilatória do EEG em estado de repouso nas regiões corticais frontais, aumentando a relação de potência de alta para baixa frequência (Schecklmann e outros, 2015). O mesmo grupo, em uma grande série de 116 pacientes com zumbido crônico, mostrou que a melhora do zumbido (avaliado no escore TQ) induzida por um protocolo de 10 dias de LF-rTMS aplicado ao córtex auditivo esquerdo foi associada a uma redução significativa na inibição intracortical de curto intervalo (SICI), refletindo uma modulação deTransmissão GABAérgicana área frontal motora esquerda (Schecklmann e outros, 2014b). Assim, a LF-rTMS entregue ao córtex auditivo é certamente capaz de modular uma grande escalarede cerebral.
Dois estudos avaliaram variantes metodológicas da estimulação inibitória do córtex auditivo esquerdo. Primeiro,Thabit e outros (2015)estudou a combinação de LF-rTMS do TPC esquerdo e uma estimulação “periférica”, consistindo em terapia direta a laser de baixa intensidade (LLLT) coclear associada aacupuntura a laseraplicado ao(s) ouvido(s) afetado(s) em um protocolo de 10 dias. Esses autores demonstraram, em uma série de 30 pacientes com zumbido crônico, que apenas essa combinação de tratamento, e não a LF-rTMS ou a LLLT aplicadas isoladamente, foi capaz de reduzir a gravidade do zumbido, avaliada por THI e EVA, até 4 semanas após o término do tratamento.
Em segundo lugar, num ensaio controlado por simulação,Schecklmann e outros (2016)avaliaram o valor de um protocolo de cTBS aplicado sobre o córtex auditivo esquerdo. Esses autores não encontraram efeitos superiores em 10 sessões de cTBS real versus estimulação simulada em uma série de 23 pacientes (12 reais, 11 simuladas), apesar das mudanças significativas na oxigenação cerebral evocada por som no local da estimulação, medidas por espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) (Schecklmann e outros, 2014a).
Finalmente, um estudo cruzado controlado por placebo teve como objetivo identificar marcadores neuronais como preditores para o resultado do tratamento de rTMS (4 sessões diárias durante uma semana, 1800 pulsos/sessão) entregue ao STG em 12 pacientes com zumbido (James e outros, 2017). Neste estudo, a EMTr real foi aplicada a 1 Hz ou 10 Hz sobre o hemisfério oposto ao zumbido ou sobre o hemisfério esquerdo em caso de zumbido bilateral simétrico. O maior efeito clínico da EMTr foi observado na percepção do zumbido (-16% em comparação com a linha de base, avaliada em uma EVA) após EMTr de 1 Hz e 10 Hz, enquanto o incômodo e a intensidade do zumbido foram ligeiramente reduzidos (-7/11%, também avaliados em uma EVA), mas apenas significativamente após EMTr de 1 Hz. Além disso, os pacientes foram submetidos a fMRI enquanto realizavam uma tarefa de conflito de atenção, a Tarefa de Interferência de Múltiplas Fontes (MSIT), antes e depois do tratamento com EMTr. Um maior recrutamento das regiões pré-frontais e parietais bilaterais pela MSIT na linha de base correspondeu a uma resposta mais fraca ao tratamento, enquanto as mudanças de atividade no DLPFC esquerdo explicaram a maior redução na percepção do zumbido após a estimulação de 1 Hz. Assim, um efeito predominante da LF-rTMS do STG na consciência do zumbido pode estar relacionado à mudança no processamento atencional devido às conexões entre o STG e as regiões docórtex pré-frontalque mediam a atenção. Este estudo abriu caminho para considerar o DLPFC esquerdo como um alvo potencial da EMTr para o tratamento do zumbido.
9.2. HF-rTMS do DLPFC esquerdo
O valor terapêutico da HF-rTMS do DLPFC esquerdo como um protocolo de sítio único no zumbido crônico não foi apoiado por um estudo recente.Noh e outros (2017a)compararam a EMTr-HF do córtex pré-frontal lateral esquerdo (DLPFC) realizada isoladamente com a EMTr-LF combinada, aplicada ao córtex auditivo esquerdo, em um protocolo que consistia em 3.000 pulsos aplicados por sessão durante 4 dias em ambas as condições. A melhora na pontuação do THI foi significativa para o procedimento combinado, mas não para a EMTr-HF do DLPFC esquerdo realizada isoladamente. No entanto, este estudo incluiu apenas 8 e 9 pacientes em cada condição e não foi controlado por placebo.
A combinação de HF-rTMS do DLPFC esquerdo e LF-rTMS do córtex auditivo esquerdo também foi investigada por vários estudos antes de 2014 no tratamento do zumbido crônico (Kleinjung e outros, 2008,Kreuzer e outros, 2011,Lehner e outros, 2013,Parque e outros, 2013b). Em uma série de 32 pacientes,Kleinjung e outros (2008)mostraram pela primeira vez que um protocolo de 10 dias de LF-rTMS do TPC esquerdo (1000 pulsos/sessão a 1 Hz e 110% do TRM) precedido por HF-rTMS do DLPFC esquerdo (1000 pulsos/sessão a 20 Hz e 110% do TRM) poderia produzir a mesma redução da gravidade do zumbido (avaliada pelo escore TQ) que a LF-rTMS do TPC esquerdo realizada isoladamente (2000 pulsos/sessão a 1 Hz e 110% do TRM), mas com um efeito significativamente mais prolongado no acompanhamento de 3 meses. Um resultado semelhante foi obtido em uma série de 56 pacientes, substituindo 20 Hz-rTMS do DLPFC esquerdo por 1 Hz-rTMS do DLPFC direito (Kreuzer e outros, 2011). Na verdade, um estudo aberto de 7 pacientes com zumbido crônico (De Ridder e outros, 2013) relataram anteriormente que um protocolo de 10 dias de LF-rTMS administrado a 1 Hz sobre o DFLPC direito poderia reduzir significativamente a intensidade do zumbido (avaliado em uma VAS).
Em outra série de 45 pacientes, o mesmo grupo de pesquisa substituiu LF-rTMS do TPC esquerdo por LF-rTMS do TPC direito e esquerdo (Lehner e outros, 2013). Esse protocolo de rTMS de sítio triplo produziu melhora semelhante à LF-rTMS de sítio único do córtex temporal esquerdo, mas, novamente, com significância mais prolongada (o benefício clínico ainda estava presente no acompanhamento de 3 meses apenas no grupo multissítio). Este estudo foi replicado pelo mesmo grupo de pesquisa em 49 pacientes (Lehner e outros, 2016). A conclusão foi que “nenhuma superioridade significativa do protocolo multissítio foi observada”, mas nenhuma conclusão definitiva pôde ser tirada, uma vez que esses estudos não foram controlados por simulação
Apenas dois estudos avaliaram a estratégia rTMS multissítio no zumbido, incluindo um grupo simulado e mais de 10 pacientes no grupo de estimulação real (Langguth e outros, 2014,Formánek et al., 2018) (Tabela 11).
Tabela 11. LF-rTMS do córtex auditivo combinado com HF-rTMS do DLPFC esquerdo no zumbido crônico.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
90 (real: 46; falso: 44) | Alvo pós-linha T3-C3 (córtex auditivo) e 6 cm anterior ao ponto crítico motor da mão (DLPFC), F8c | Bobina falsa | 1 Hz (córtex auditivo) e 20 Hz (DLPFC), 110% RMT | 2000 pulsos em cada alvo, 10 sessões | Nenhuma redução significativa na pontuação TQ média entre o tratamento real e o simulado, mas mais respondedores na pontuação TQ (real: 43%, simulado: 13%) no final do protocolo rTMS de 2 semanas | EU | |
32 (real: 20; falso: 12) | Córtex auditivo de ambos os hemisférios e DLPFC esquerdo, F8c | Bobina falsa | 1 Hz (córtex auditivo), 110% RMT e 25 Hz (DLPFC), 80% RMT | 1000 pulsos em cada alvo cortical auditivo e 300 pulsos no DLPFC esquerdo, 5 sessões | Nenhuma redução significativa do zumbido entre o tratamento real e o simulado (pontuações THQ e TRQ) em 1 e 6 meses após a intervenção rTMS | II |
Primeiro,Langguth e outros (2014)demonstraram que um protocolo de rTMS de 10 dias combinando rTMS de 20 Hz sobre o córtex auditivo lateral esquerdo (DLPFC), seguido por rTMS de 1 Hz sobre o córtex auditivo esquerdo, foi capaz de reduzir a gravidade do zumbido (avaliada pela pontuação TQ) em um grupo de 46 pacientes que receberam a estimulação real. No geral, a redução média da pontuação TQ não foi superior neste grupo em comparação com os grupos de pacientes tratados com rTMS de baixa frequência (LF-rTMS) real ou simulada, aplicada apenas no córtex auditivo esquerdo. No entanto, os protocolos de rTMS real proporcionaram uma porcentagem maior de respondedores individuais em comparação com a condição simulada.
Em um segundo estudo controlado por placebo, o protocolo combinado HF-rTMS/LF-rTMS não proporcionou nenhum benefício clínico (Formánek et al., 2018). Nesta série de 32 pacientes com zumbido crônico (20 reais, 12 simulados), o DLFPC esquerdo foi estimulado a 25 Hz combinado com rTMS de 1 Hz do córtex auditivo de ambos os hemisférios por 5 dias consecutivos. Nenhum efeito significativo da rTMS foi encontrado no acompanhamento de 1 ou 6 meses nos escores do Questionário de Reação ao Zumbido (TRQ) ou do THQ, bem como nosInventário de Depressão de Beck(BDI). Observou-se apenas um efeito estatístico, porém clinicamente irrelevante, na pontuação do THI. Este estudo questionou o valor dos protocolos de EMTr multissítio no zumbido, mas este protocolo pode ter sido menos eficaz devido à estimulação de ambos os córtices auditivos. De fato, dois estudos anteriores não demonstraram efeito significativo do tratamento com EMTr real versus simulada após estimulação bilateral do córtex temporal (Plewnia e outros, 2012,Hoekstra e outros, 2013).
Os outros estudos compararam dois protocolos de estimulação reais, sem condição simulada. Após um primeiro estudo piloto (Parque e outros, 2013b),Parque e outros (2015)compararam dois protocolos combinando LF-rTMS do córtex auditivo esquerdo e HF-rTMS do córtex auditivo lateral esquerdo (DLPFC) com 2.000 pulsos/sessão por 3 dias versus 3.000 pulsos/sessão por 4 dias. Somente este último protocolo proporcionou alívio significativo do zumbido, avaliado pelos escores THI e VAS. No entanto, este estudo incluiu apenas 6 e 8 pacientes em cada condição.
Kreuzer e outros (2015a)comparou a combinação de 10 Hz-rTMS do DLPFC esquerdo seguido por 1 Hz-rTMS do TPJ esquerdo com outro protocolo multissítio, combinando HF-rTMS mediofrontal sobre o anteriorcórtex cingulado(ACC) utilizando uma bobina de cone duplo seguida por LF-rTMS da articulação temporomandibular esquerda com uma bobina em formato de 8. Em ambos os protocolos, 2.000 pulsos foram aplicados em cada alvo por sessão. Neste estudo, realizado com 40 pacientes com zumbido crônico, as taxas de resposta (avaliadas pela pontuação TQ) não diferiram entre os dois grupos.
A combinação de rTMS com técnicas de relaxamento foi investigada em um estudo piloto (Kreuzer e outros, 2016). Comparados aos grupos de controle históricos que receberam o mesmo protocolo de rTMS (controle ativo) e tratamento simulado (placebo) sem técnicas de relaxamento, os 38 pacientes que ouviram áudios de relaxamento durante a estimulação (10 sessões de rTMS aplicadas aos alvos DLPFC e TPC esquerdos) tenderam a ter um melhor resultado (redução na pontuação TQ) e uma correlação significativa entre a profundidade do relaxamento ativo e a melhora do zumbido
Como o zumbido crônico é frequentemente acompanhado por tensão muscular comórbida,Vielsmeier e outros (2018)estudou o valor de adicionar um periférico repetitivoestimulação magnética(rPMS) dos músculos do pescoço e das costas antes e depois de sessões de rTMS combinando HF-rTMS do DLPFC esquerdo seguidas de LF-rTMS do TPC esquerdo. Em uma série de 41 pacientes tratados com 10 sessões desse protocolo, não foi observada melhora na gravidade do zumbido (medida pela pontuação TQ) ou na dor no pescoço.
Em conjunto, houve uma quantidade substancial de novos dados sobre diferentes aspectos da aplicação da EMTr para o tratamento do zumbido no período de 2014 a 2018. No entanto, esses resultados ainda não permitem conclusões definitivas sobre a eficácia da EMTr nessa condição clínica. Análises abrangentes da literatura até 2014 (Soleimani e outros, 2016) e desde 2014 (Londero e outros, 2018) mostraram um tamanho de efeito médio a grande a favor da terapia com EMTr, mas com alta variabilidade no desenho do estudo e nos desfechos interindividuais. No entanto, uma conclusão definitiva sobre a eficácia da EMTr no tratamento do zumbido ainda não é possível. Alguns dos estudos clínicos disponíveis são positivos, outros são negativos. Mesmo os estudos de Classe I disponíveis, baseados em grandes amostras, revelaram resultados contraditórios.Folmer e outros, 2015,Folmer, 2017) encontraram uma superioridade da rTMS real versus simulada, enquantoLandgrebe e outros, 2017a,Landgrebe e outros, 2017b) não conseguiram detectar uma diferença significativa entre a EMTr real e a simulada. Portanto, metanálises sistemáticas são necessárias para traçar um panorama mais claro da eficácia da EMTr no zumbido crônico.
Até o momento, não há evidências robustas que justifiquem a preferência por um procedimento de EMTr de sítio duplo ou triplo (EMTr de LF sobre o córtex auditivo de um ou ambos os hemisférios, combinado com EMTr de HF do córtex auditivo lateral esquerdo) em vez de um procedimento de EMTr de LF de sítio único sobre o córtex auditivo do hemisfério esquerdo ou contralateral à orelha mais afetada. Portanto, a recomendação geral permanece no Nível C (“possível efeito de sessões repetidas de EMTr de LF do córtex auditivo lateral (no hemisfério esquerdo ou contralateral à orelha afetada) no zumbido”). Muitas questões permanecem sobre o uso dessa técnica na prática diária, como qual(is) poderia(m) ser o(s) alvo(s) e o protocolo de tratamento ideais e qual poderia ser o papel da suscetibilidade individual à estimulação do córtex auditivo na influência do resultado ou dos efeitos colaterais, por exemplo, relacionados afatores genéticos(genótipo BDNF,Yang e outros, 2016) ou a presença dehiperacusiaou perda auditiva (Lefaucheur e outros, 2012b,Tringali e outros, 2013).
Portanto, uma das abordagens mais promissoras poderia ser a realização de um protocolo de estimulação adaptado a cada paciente. Um estudo piloto recente explorou esse conceito (Kreuzer e outros, 2017), aplicando rTMS em várias frequências sobre os alvos DLPFC ou TPC esquerdo e direito em uma única sessão de teste para selecionar o tipo de protocolo subsequentemente aplicado por vários dias. Entre 25 pacientes testados, o efeito imediato na percepção do zumbido foi detectado em 12 pacientes que receberam 9 sessões adicionais de tratamento com um protocolo combinado de rTMS sobre os alvos DLPFC e TPC mais eficazes encontrados nas sessões de teste. Nos 13 pacientes restantes, um protocolo combinado padrão (20 Hz-rTMS sobre DLPFC esquerdo seguido por 1 Hz-rTMS sobre o TPC esquerdo) foi realizado. Os respondedores das sessões de teste que receberam o protocolo individualizado tiveram um benefício maior do que os pacientes que receberam o protocolo padrão. Este resultado fornece uma base para uma aplicação “sob medida” de rTMS no zumbido, uma vez que os protocolos “padronizados” usuais de rTMS mostraram eficácia significativa, mas apenas moderada, com alta variabilidade interindividual na resposta ao tratamento.
10. Depressão
As estratégias terapêuticas disponíveis para a depressão incluem a otimização da medicação (combinando antidepressivos, terapia complementar ou alterando sua dosagem), cuidados psicoterapêuticos, complementação (com lítio, hormônio tireoidiano e antipsicóticos atípicos),terapia eletroconvulsiva(TEC) e EMTr. Estima-se que a resistência ao tratamento ocorra em 50% dos pacientes deprimidos que estão recebendo tratamento adequado.medicamento antidepressivoe mais de 10% desses pacientes permanecem resistentes a várias intervenções psicofarmacológicas (Fagiolini e Kupfer, 2003). Além disso, deve-se considerar também o risco de recidiva (até 85% dos casos) ou de cronificação (cerca de 20% dos casos) (Ferrari e outros, 2013). No entanto, quando aplicar a EMTr neste contexto e qual o seu lugar no algoritmo de tratamento antidepressivo ainda não foram claramente definidos. A prática clínica demonstra que a EMTr pode ter maior probabilidade de sucesso quando administrada no ano do início de um episódio depressivo em curso, em pacientes com menos de 65 anos e em casos com nível de resistência ao tratamento conhecido e limitado (um ou dois ensaios farmacológicos malsucedidos, com ou sem psicoterapia adicional) (George e Post, 2011). Esses critérios devem ser considerados meramente indicativos, visto que a maior parte da pesquisa em EMTr no domínio da depressão foi conduzida em pacientes com TDM com alguma forma de resistência ao tratamento. Por outro lado, emgeriátricoamostras, efeitos benéficos da rTMS foram relatados no humor (Dardenne e outros, 2018), mas não em funções executivas (Ilieva e outros, 2018).
10.1. Resultados gerais
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação teta burst) E depressão) identificou 526 artigos, incluindo 11 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias. Esses 11 estudos examinaram a eficácia da HF-rTMS no DLPFC esquerdo (n = 3), LF-rTMS no DLPFC direito (n = 1) ou rTMS bi-hemisférica sobre ambos os DLPFCs (n = 1), compararam a estimulação dos DLPFCs direito e esquerdo (n = 1) ou avaliaram novos cenários (rTMS profunda, TBS ou protocolo de rTMS acelerada) (n = 5).
Nas últimas décadas, surgiram duas abordagens diferentes para o tratamento de episódios de TDM com rTMS: HF-rTMS do DLPFC esquerdo (com o objetivo de corrigir uma suposta hipoatividade) ou LF-rTMS do DLPFC direito (com o objetivo de reduzir uma suposta hiperatividade) (De Raedt e outros, 2015).
A HF-rTMS do DLPFC esquerdo recebeu uma recomendação correspondente ao Nível A de evidência em nossas diretrizes anteriores (Lefaucheur e outros, 2014). Isso também estava de acordo com a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, emitida pela primeira vez em 16 de dezembro de 2008, após o relatório de resultados benéficos de dois grandes estudos multicêntricos: 301 e 199 pacientes inscritos emO’Reardon e outros, 2007,George e outros, 2010, respectivamente. No período de 2014-2018, 4 estudos adicionais foram retidos para análise posterior, um de Classe I (Blumberger e outros, 2016), um da Classe II (Theleritis e outros, 2017) e dois da Classe III (Kang e outros, 2016,Li e outros, 2016a) (Tabela 12).
Tabela 12. HF-rTMS do DLPFC esquerdo no transtorno depressivo maior.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
81 (real: 40; simulado: 41), com episódio de TDM resistente a medicamentos | Navegou BA9/BA46, F8c | Bobina inclinada | 10 Hz, 120% do RMT ajustado à distância | 2100 pulsos, 15 ou 30 sessões | Nenhuma diferença significativa na taxa de resposta (redução da pontuação HDRS-17 > 50%) ou na taxa de remissão (pontuação HDRS-17 ≤ 7) no final do protocolo rTMS de 3 ou 6 semanas entre os grupos rTMS real e simulado (real: 15/7,5%, simulado: 4,9/2,4%) | EU | |
24 (real: 13; falso: 11) | DLPFC esquerdo | Bobina falsa | 10 Hz, 110% RMT | 1600 pulsos, 10 sessões | Redução significativa nas pontuações HDRS-17 em grupos de rTMS real vs. simulado no final do protocolo de rTMS de 2 semanas, associada a uma maior redução da força de conectividade entre as regiões DLPFC bilaterais e o caudado esquerdo (fMRI) | III | |
36 (real: 12; tarefa real + cognitiva: 12; tarefa simulada + cognitiva: 12) | Navegado para a esquerda DLPFC | Bobina intitulada | 10 Hz, 100% RMT | 1600 pulsos, 10 sessões | Diminuição significativa nas pontuações HDRS-17 em grupos de rTMS real vs. simulado (real: −40 a 52%, simulado: −19%) e diferença significativa na taxa de resposta (redução da pontuação HDRS-17 > 50%) ou taxa de remissão (pontuação HDRS-17 ≤ 7) no final do protocolo de rTMS de 2 semanas entre os grupos de rTMS real e simulado (real: 42–58/17–42%, simulado: 8/0%), associado a um aumento na potência teta frontal (EEG) e na atividade metabólica do córtex cingulado anterior rostral (PET) | III | |
96 (real: 52; falso: 44) | DLPFC esquerdo definido como 5 cm anterior ao ponto crítico motor da mão (ajustado para 6 cm na base da ressonância magnética em 35% dos pacientes), F8c | Bobina intitulada | 20 Hz, 100% RMT | 1600 pulsos, 15 sessões uma vez ao dia ou duas vezes ao dia (30 sessões) | Diferença significativa na taxa de resposta (redução da pontuação HDRS-17 ≥ 50%) ou taxa de remissão (pontuação HDRS-17 < 8) no final do protocolo de rTMS de 3 semanas entre os grupos de rTMS real e simulado (real: 59,2/24,5%, simulado: 2,5/0%), com maior redução da pontuação HDRS-17 quando a rTMS foi realizada duas vezes ao dia | II |
O estudo da Classe I (Blumberger e outros, 2016) não conseguiu mostrar um efeito diferencial significativo entre os protocolos HF-rTMS reais e simulados administrados unilateralmente ao DLPFC esquerdo em termos de taxa de remetente ou respondedor medida no teste de 17 itensHDRS(HDRS-17) (remissão definida como pontuação HDRS-17 ≤ 7, resposta definida como redução da pontuação HDRS-17 > 50%). Por outro lado, todos os outros estudos recentes controlados por placebo (Kang e outros, 2016,Li e outros, 2016a,Theleritis e outros, 2017) relataram resultados benéficos da estimulação real em comparação ao controle simulado. Um desses estudos (Theleritis e outros, 2017) demonstraram o efeito adicional da realização de sessões de EMTr duas vezes ao dia, em vez de uma vez ao dia. Os dois estudos restantes revelaram algumas alterações cerebrais funcionais produzidas pela EMTr ou associadas ao resultado por meio de fMRI,BICHO DE ESTIMAÇÃO, ou avaliações de EEG (Kang e outros, 2016,Li e outros, 2016a). Consequentemente, o Nível A de evidência de eficácia definitiva não se alterou em relação à HF-rTMS aplicada ao DLPFC esquerdo. Uma meta-análise recente também concluiu uma diferença significativaefeito antidepressivode HF-rTMS do DLPFC esquerdo (Brunoni e outros, 2017).
Em nosso trabalho anterior, foi proposto um Nível B de evidência (eficácia provável) de LF-rTMS do DLPFC direito (Lefaucheur e outros, 2014), visto que a maioria dos estudos demonstrou um efeito antidepressivo benéfico deste procedimento em comparação com placebo, mas com poder estatístico menor do que para a EMTr-HF do CPFDL esquerdo (Nível A). Embora a tolerabilidade da EMTr-LF pareça melhor do que a da EMTr-HF, infelizmente, nenhum novo estudo controlado por placebo examinou os efeitos da EMTr-LF aplicada ao CPFDL direito em grandes amostras de TDM no período de 2014 a 2018. Portanto, neste momento, podemos manter apenas um Nível B de evidência para este procedimento.
Vale ressaltar que os estudos publicados sobre rTMS frequentemente demonstraram uma grande variabilidade no número de sessões propostas (10 a 30) e no número de estímulos por sessão (120 a 3.000), e essas variáveis costumam ser menores ao aplicar LF-rTMS no córtex pré-frontal direito (CPFDL) em comparação com HF-rTMS no córtex pré-frontal esquerdo (CPFDL). Uma meta-análise recente (Teng e outros, 2017) mostraram que o aumento do número de sessões e do número total de pulsos por sessão (com um valor ideal de 1200-1500 pulsos/sessão) estava associado a um aumento da eficácia antidepressiva da EMTr-HF do DLPFC esquerdo. Alguns estudos compararam os dois tipos de estimulação (EMTr-LF à direita vs. EMTr-HF à esquerda) e demonstraram uma eficácia antidepressiva semelhante, mesmo quando a EMTr foi usada como tratamento complementar ou complementar aos antidepressivos em TDM refratário a medicamentos (Eche e outros, 2012,Dell’Osso et al., 2015). Uma meta-análise abordou especificamente esta questão e concluiu que HF e LF-rTMS tiveram uma eficácia antidepressiva comparável (Chen e outros, 2013). No entanto, outros autores apontaram que a HF-rTMS pode ter uma maior capacidade potencial de acelerar e melhorar a resposta clínica aos antidepressivos do que a LF-rTMS, enquanto a LF-rTMS pode ter um melhor perfil de tolerabilidade do que a HF-rTMS (Berlim et al., 2013b). Portanto, considerando os poucos estudos que compararam diretamente os perfis de eficácia e segurança das duas técnicas, preferimos propor apenas um Nível C de evidência para concluir que possivelmente não há diferença entre HF-rTMS do DLPFC esquerdo e LF-rTMS do DLPFC direito em seu uso terapêutico para pacientes com depressão.
Em nossa análise anterior da literatura (Lefaucheur e outros, 2014), descobrimos que a rTMS bilateral do DLPFC (LF no hemisfério direito e HF no esquerdo) foi comparada à HF-rTMS unilateral do DLPFC esquerdo em 7 estudos, com apenas um estudo mostrando uma eficácia superior da rTMS bilateral e até mesmo dois estudos relatando uma eficácia menor da rTMS bilateral. A eficácia da rTMS bilateral também foi comparada a uma condição simulada em 7 estudos, com uma eficácia significativamente melhor da condição de estimulação real observada em apenas 3 estudos. Portanto, nenhuma recomendação foi feita em relação à rTMS bilateral do DLPFC na depressão devido a resultados altamente contraditórios. No período de 2014–2018, a eficácia fornecida pela combinação de LF-rTMS do DLPFC direito e HF-rTMS do DLPFC esquerdo durante as mesmas sessões nos mesmos pacientes foi avaliada em 12 estudos (2 estudos de Classe I, 6 estudos de Classe II e 4 estudos de Classe III). Esses estudos não relataram nenhuma eficácia superior da estimulação bilateral, em comparação à estimulação unilateral, exceto um estudo de Classe I (Blumberger e outros, 2016). Neste estudo, apenas a rTMS bilateral (600 pulsos a 1 Hz no DLPFC direito seguidos por 1500 pulsos a 10 Hz no DLPFC esquerdo), mas não a HF-rTMS unilateral do DLPFC esquerdo (2100 pulsos a 10 Hz), produziu efeitos antidepressivos significativamente maiores em comparação ao procedimento simulado em termos de remissão ou resposta (medida na pontuação HDRS-17). Portanto, propomos fazer uma recomendação em favor de uma provável eficácia antidepressiva (Nível B de evidência) de protocolos de rTMS bilateral sobre o DLPFC (LF no lado direito e HF no esquerdo) em pacientes com TDM com possivelmente nenhuma eficácia antidepressiva diferencial entre rTMS bilateral versus LF-rTMS unilateral direita ou HF-rTMS esquerda entregue ao DLPFC (Nível C de evidência).
Outra questão é a relação entre a eficácia da EMTr e a farmacoterapia antidepressiva. De fato, há duas questões distintas: (i) existe diferença entre a EMTr e os antidepressivos em termos de eficácia terapêutica?; (ii) existe um efeito potencializador da EMTr quando introduzida em pacientes já sob medicação antidepressiva estável ou um efeito aditivo ou potencializador da EMTr quando introduzida concomitantemente com medicação antidepressiva (“terapia complementar”)?
Desde 2014, em relação às comparações entre os efeitos antidepressivos da EMTr e da medicação, um grande estudo multicêntrico de Classe I com 170 pacientes deprimidos (Brunelin e outros, 2014) mostrou que a LF-rTMS do DLPFC direito foi tão eficaz quantovenlafaxinaadministrado isoladamente ou em combinação com ambos os tratamentos. Este estudo foi favorável à ausência de eficácia diferencial da EMTr realizada isoladamente ou em combinação com antidepressivos, assim como um estudo anterior de Classe I (Herwig e outros, 2007) e 2 da Classe III (Garcia-Toro e outros, 2001,Bretlau e outros, 2008), enquanto 2 estudos de classe II foram a favor da superioridade de um efeito “adicional” do procedimento combinado (Rossini e outros, 2005,Rumi e outros, 2005). Mais recentemente, um estudo retrospectivo de Classe III de 32 pacientes (Verma e outros, 2018) mostraram que a EMTr de alta frequência do DLPFC esquerdo foi uma estratégia de tratamento complementar eficaz em pacientes com depressão resistente ao tratamento. Em relação ao efeito potencializador da EMTr, outro estudo de Classe III (Dell’Osso et al., 2015) demonstraram que tanto a EMTr-HF do DLPFC esquerdo quanto a EMTr-LF do DLPFC direito apresentaram taxas de eficácia comparáveis no tratamento de episódios agudos de TDM unipolar e bipolar em uma série de 29 pacientes com resposta medicamentosa insatisfatória ou resistência ao tratamento. Portanto, modificamos nossas recomendações para afirmar que possivelmente não há eficácia antidepressiva diferencial entre a terapia com EMTr realizada isoladamente ou em combinação com antidepressivos (Nível C), embora uma meta-análise mais antiga tenha concluído a superioridade da combinação de EMTr e medicamentos antidepressivos (Berlim et al., 2013a).
No período de 2014 a 2018, nenhum estudo comparou a eficácia da EMTr com a TEC. Neste domínio, conforme afirmado em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014), o principal problema é a falta de estudos controlados por placebo. Várias meta-análises sugeriram que a EMTr tem uma eficácia menor em comparação com a TEC (Slotema e outros, 2010,Berlim et al., 2013b,Ren e outros, 2014), especialmente na depressão com características psicóticas (Grunhaus e outros, 2003). No entanto, uma meta-análise (Chen e outros, 2017) sugeriram que, mesmo que a TEC fosse mais eficaz, era menos tolerada e a EMTr bilateral apresentava o equilíbrio mais favorável entre eficácia e aceitabilidade. Por outro lado, a ausência de diferenças significativas entre TEC e EMTr em alguns estudos pode ser explicada por viés estatístico devido ao pequeno tamanho da amostra. Em relação adepressão bipolar, apenas dois estudos de Classe III com resultados heterogêneos (Fitzgerald e outros, 2016,Hu e outros, 2016) foram relatados no período de 2014 a 2018. Embora os dados publicados pareçam geralmente insuficientes para tirar conclusões definitivas, a EMTr parece ser ineficaz em casos de TDM com características psicóticas, uma condição que, ao contrário, é uma indicação clínica importante para TEC. Por fim, atualmente não há evidências que sugiram que a EMTr esteja associada a um risco aumentado de mudança hipomaníaca.
Uma última questão é o método de direcionamento do DLPFC usado em estudos de EMTr para tratar depressão. Até o momento, a maioria dos estudos de EMTr, incluindo aqueles que resultaram na aprovação da FDA para a terapia com EMTr para TDM resistente a medicamentos e aqueles nos quais nossa recomendação de Nível A se baseou, foram realizados com um “procedimento padrão” de direcionamento, definindo o DLPFC como localizado 5 cm anterior ao ponto crítico motor da mão (“regra dos 5 cm”) (Pascual-Leone e Hallett, 1994,Pascual-Leone e outros, 1996). Entretanto, vários estudos utilizando sistemas de navegação guiada por imagem demonstraram que tal procedimento era anatomicamente incorreto, sendo o DLPFC mais anterior na maioria dos indivíduos (Herwig e outros, 2001,Fitzgerald e outros, 2009b,Bradfield e outros, 2012,Wall e outros, 2016). Em média, o DLPFC foi encontrado localizado cerca de 7 cm à frente do ponto crítico do motor.couro cabeludomedição (Ahdab e outros, 2010). Além disso, o alvo DLPFC mostrou uma variabilidade interindividual significativamente maior em termos de localização anatômica com o “procedimento padrão” em comparação com métodos neuronavegados que integram dados de imagem individuais (Peleman e outros, 2010,Rusjan e outros, 2010). Isso pode ser devido à variabilidade anatômica adequada da localização do ponto crítico do motor da mão, que também é grande (Ahdab e outros, 2016). Assim, do ponto de vista anatômico, o método mais preciso para atingir o DLPFC deve ser o uso de dados individuais de ressonância magnética e um sistema de neuronavegação, conforme sugerido por vários estudos de neuroimagem (Fox e outros, 2012,Luber e outros, 2017,Dubin e outros, 2017). Vários algoritmos neuronavegados foram propostos para definir o alvo DLPFC na junção entreBA 9eBA 46(Mylius e outros, 2013) ou dentro do BA 46 (Pommier e outros, 2017).
No entanto, um sistema de navegação é caro e não está disponível para todos os praticantes de EMTr. Portanto, uma alternativa de direcionamento sem navegação à regra dos 5 cm foi sugerida como provavelmente mais precisa anatomicamente. Este procedimento localiza o DLPFC esquerdo/direito nos sítios F4/F3 do Sistema de EEG 10-20. Um método simples e dedicado (o algoritmo “Beam F3”) para estimar a localização do sítio F3 no couro cabeludo a partir de apenas três medições sobre o crânio foi então proposto por Will Beam e Jeff Borckardt (Beam e outros, 2009) que também desenvolveu uma calculadora de interface web gratuita baseada em seu método (http://clinicalresearcher.org/F3/calculate.php). A precisão deste método de direcionamento do DLPFC esquerdo foi confirmada por um estudo comparativo com uma abordagem neuronavegada baseada em dados individuais de ressonância magnética (Mir-Moghtadaei e outros, 2015), mesmo que o alvo “Beam F3” pareça ser mais anterior do que o local F3 real do Sistema 10–20 EEG (Nikolin e outros, 2019). De fato, estudos navegados mostraram que a representação DLPFC poderia ser ligeiramente mais lateral do que o sítio F3 ou “Beam F3” (Wall e outros, 2016), correspondendo mais ao sítio F5 do sistema EEG 10–10 (Rusjan e outros, 2010). Finalmente, levando em consideração a relação funcional entre o DLPFC e o sistema nervoso autônomo, outro local alvo do DLPFC (FC3/FC4) foi recentemente proposto, com base no local de estimulação onde trens curtos de 10 Hz-rTMS produziram a maior desaceleração da frequência cardíaca (Iseger e outros, 2017).
Na verdade, ainda faltam evidências definitivas do impacto clínico do método de direcionamento do DLPFC. Um estudo mostrou que, usando o “procedimento padrão” (regra dos 5 cm), a EMTr produziu uma melhor resposta antidepressiva quando o alvo fornecido era mais anterior e lateral, prevendo melhor eficácia para direcionamento em relação a F3 ou até mesmo superior para direcionamento na junção entreBA 9e BA 46 (Herbsman e outros, 2009).Fitzgerald e outros (2009a)compararam o efeito da EMTr-HF no DLPFC alvo com a regra dos 5 cm (27 pacientes) versus na junção entre BA 9 e BA 46 usando neuronavegação (24 pacientes). Um resultado antidepressivo significativamente melhor foi observado no caso da abordagem neuronavegada versus o “procedimento padrão”. Assim, o uso de um método anatomicamente mais preciso de direcionamento do DLPFC parece aumentar a resposta ao tratamento com EMTr na depressão, mas isso ainda precisa ser replicado e confirmado em larga escala.ensaios clínicos. Embora a regra dos 5 cm tenha a melhor evidência para apoiar seu uso e seja mais simples em comparação a outros métodos de direcionamento, os procedimentos de navegação guiados por “Feixe F3” e ressonância magnética podem ser preferíveis para reduzir a variabilidade interindividual da localização anatômica do alvo e possivelmente aumentar a eficácia da terapia antidepressiva rTMS.
10.2. Novos protocolos de rTMS para tratar a depressão: HF-rTMS profunda sobre o DLPFC esquerdo
A HF-rTMS esquerda e a LF-rTMS direita administradas ao DLPFC são eficazes no tratamento do TDM, mas o tamanho do efeito permanece bastante baixo (Brunoni e outros, 2017), rendendo entre 30 e 50% de respondedores, comtaxas de remissãoainda menor. Isso levou ao desenvolvimento de novas formas de terapia rTMS para TDM.
Primeiro, temos que mencionar o uso de HF-rTMS profundo administrado com a bobina H1 para estimular regiões corticais pré-frontais maiores (Tabela 13). Em vários estudos, a bobina H1, colocada 6 cm anterior ao ponto crítico do motor, teve como objetivo estimular as regiões pré-frontais laterais bilateralmente, mas mais intensamente o DLPFC esquerdo, de acordo com modelos de campo elétrico (Parazzini e outros, 2017). Após vários estudos piloto,Levkovitz e outros (2015)relataram um estudo multicêntrico controlado por placebo de Classe I, incluindo inicialmente 212 pacientes (101 reais, 111 falsos) que receberam esse tipo de protocolo de HF-rTMS profunda (sessões de 1.980 pulsos administrados a 18 Hz e 120% do TRM, diariamente por 4 semanas (20 sessões) e, em seguida, quinzenalmente por 12 semanas). Dos 212 pacientes inscritos, 181 completaram a avaliação do desfecho primário (89 reais, 92 falsos). Nesta amostra de análise por protocolo, observou-se uma redução significativa nos escores de depressão após o tratamento real versus falso (-6,4 vs. -3,3, respectivamente, no teste de 21 itens).HDRSFoi observada uma melhora significativa na pontuação (pontuação) ao final do protocolo de 5 semanas. A melhora também foi significativa entre as condições de estimulação real e simulada em termos de taxa de resposta (38,4 vs. 21,4%, respectivamente, definida como redução da pontuação HDRS-21 ≥ 50%) e taxa de remissão (32,6 vs. 14,6%, respectivamente, definida como HDRS-21 < 10). Além disso, o benefício significativo da EMTr-HF profunda real do DLPFC esquerdo permaneceu estável durante a fase de manutenção de 12 semanas. Com base nesses resultados, o FDA aprovou o dispositivo de EMTr profunda para o tratamento de episódios de TDM em pacientes que não responderam a medicamentos antidepressivos como substancialmente equivalente aos sistemas de EMTr superficial (7 de janeiro de 2013).
Tabela 13. HF-rTMS profundo do DLPFC esquerdo no transtorno depressivo maior.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
181 (real: 89, simulado: 92), sem transtorno bipolar depressivo maior | DLPFC esquerdo, bobina H1 | Bobina falsa | 18 Hz, 120% RMT | 1980 pulsos, 20 sessões (e 24 sessões adicionais para manutenção) | Redução da pontuação de depressão (HDRS-21: real: −6,4, simulado: −3,3) e maiores taxas de remissão (pontuação HDRS-21 < 10: real: 32,6%, simulado: 14,6%) e resposta (redução da pontuação HDRS-21 ≥ 50%: real: 38,4%, simulado: 21,4%) no final do protocolo rTMS de 5 semanas, com benefício mantido após 12 semanas de terapia de manutenção | EU | |
43 (real: 20, simulado: 23), com transtorno bipolar resistente a medicamentos | DLPFC esquerdo, bobina H1 | Bobina falsa | 18 Hz, 120% RMT | 1980 pulsos, 20 sessões | Redução da pontuação de depressão (HDRS-17: real: −12,3, simulado: −7,1) e uma tendência a uma maior taxa de resposta (redução da pontuação HDRS-17 ≥ 50%: real: 54,6%, simulado: 26,1%), mas não de remissão (pontuação HDRS-17 ≤ 7: real: 31,8%, simulado: 17,4%) e no final do protocolo rTMS de 4 semanas, mas não no acompanhamento de 4 semanas | II | |
52 (real: 25, simulado: 27), sem transtorno bipolar depressivo maior | DLPFC esquerdo, bobina H1 | Bobina falsa | 18 Hz, 120% RMT | 6012 pulsos, 20 sessões | Nenhuma redução na pontuação de depressão (HDRS-24), mas maior taxa de remissão (pontuação HDRS-24 ≤ 10: real: 40,0%, simulado: 14,8%) e resposta (redução da pontuação HDRS-24 > 50%: real: 44,0%, simulado: 18,5%) no final do protocolo rTMS de 4 semanas | EU |
Um segundo estudo de Classe I controlado por simulação (Kaster e outros, 2018) avaliou o efeito da HF-rTMS profunda do DLPFC esquerdo em pacientes com TDM, mas de idade mais avançada (entre 60 e 85 anos vs. menos de 68 anos emLevkovitz e outros (2015)). Neste estudo, 52 pacientes idosos com TDM receberam HF-rTMS profunda real (n = 25) ou simulada (n = 27) usando uma bobina H1 (20 sessões de 6012 pulsos (vs. 1980 emLevkovitz e outros (2015)) administrado a 18 Hz e 120% do TMR). A taxa de respondedores (definida como redução da pontuação HDRS-24 > 50%) foi maior após HF-rTMS profunda real vs. simulada (44,0% vs. 18,5%, respectivamente), embora o valor médio da redução da pontuação HDRS-24 não tenha sido diferente entre os dois grupos. A taxa de remissão também foi significativamente maior após HF-rTMS profunda real vs. simulada (40,0% vs. 14,8%, respectivamente, definida como uma pontuação ≤ 10 no HDRS de 24 itens com uma redução ≥ 60% da linha de base).
A partir desses dois estudos de Classe I, propomos manter um Nível A de evidência (eficácia definitiva) para HF-rTMS profundo do DLPFC esquerdo em pacientes com TDM, mesmo em idosos.
Um terceiro estudo controlado por simulação (Tavares et al., 2017) avaliou o efeito da HF-rTMS profunda do DLPFC esquerdo na depressão, mas em uma série de 50 pacientes que tiveramdepressão bipolar(43 completaram o estudo: 20 reais, 23 simulados). Os parâmetros de estimulação foram os mesmos do estudo deLevkovitz e outros (2015), mas o perfil clínico dos pacientes era substancialmente diferente.Tavares et al. (2017)Os resultados mostraram uma redução significativa na pontuação de depressão após o tratamento real vs. simulado (−12,3 vs. −7,1, respectivamente, na pontuação HDRS-17) ao final do protocolo de 4 semanas, mas não no acompanhamento de 4 semanas. Houve uma tendência a uma maior taxa de resposta entre as condições de estimulação real e simulada (54,6 vs. 26,1%, respectivamente, definidas como redução da pontuação HDRS-17 ≥ 50%), mas nenhuma diferença significativa em termos de taxa de remissão (31,8 vs. 17,4%, respectivamente, definidas como HDRS-17 ≤ 7). Não ocorreu mudança de mania emergente do tratamento. Este estudo ainda precisa ser replicado antes de fornecer qualquer recomendação sobre a eficácia da HF-rTMS profunda do DLPFC esquerdo emtranstorno bipolar.
Estimulação maior e mais profunda do que a proporcionada pelas bobinas em formato de 8 usuais pode ser produzida por outras bobinas além da bobina H, como a bobina de cone duplo. Este tipo de bobina foi usado para atingir bilateralmente ocórtex pré-frontal dorsomedial(dmPFC) ou ocórtex cingulado anterior dorsal(dACC) em vários estudos de rTMS para várias indicações, incluindo zumbido ou desejo, por exemplo (Kreuzer e outros, 2019). No contexto da depressão, além de vários estudos abertos (por exemplo,Bakker e outros, 2014,Downar e outros, 2014,Salomons e outros, 2014), apenas um estudo controlado por simulação foi relatado usando este procedimento (Kreuzer e outros, 2015b). Neste estudo de Classe II, 40 pacientes deprimidos foram alocados aleatoriamente para receber 15 sessões de EMTr convencional de 10 Hz aplicada no DLPFC esquerdo usando uma bobina em formato de 8 (15 pacientes), EMTr de 10 Hz aplicada no dACC usando uma bobina de cone duplo (13 pacientes) ou EMTr simulada (12 pacientes). A EMTr de alta frequência profunda do dACC produziu redução significativamente maior no escore de depressão (avaliado no HDRS-21) do que outras condições ao final do tratamento de 3 semanas, mas não perdurou nas avaliações de acompanhamento.
10.3. Novos protocolos de rTMS para tratar a depressão: iTBS sobre o DLPFC esquerdo ou cTBS sobre o DLPFC direito
Os protocolos TBS oferecem a vantagem potencial de produzir efeitos semelhantes (se não maiores) na excitabilidade e plasticidade cortical do que os protocolos HF/LF-rTMS convencionais, mas para durações de sessão francamente mais curtas (por exemplo, 3 minutos para um protocolo iTBS vs. mais de 20 minutos para uma sessão rTMS padrão).Huang e outros (2005)propuseram dois protocolos diferentes de TBS, que consistiam em rajadas triplas de 50 Hz repetidas a 5 Hz (600 pulsos administrados a 80% da AMT), como um trem ininterrupto por 40 segundos (cTBS) ou de acordo com um ciclo de 2 segundos ligado/8 segundos desligado (iTBS): o primeiro protocolo foi pensado para reduzir a excitabilidade cortical e o segundo para aumentá-la. No contexto da terapia da depressão, vários estudos visaram substituir a LF-rTMS por cTBS administrada no DLPFC direito ou a HF-rTMS por iTBS administrada no DLPFC esquerdo (Chung e outros, 2015) (Tabela 14).
Tabela 14. cTBS/iTBS do DLPFC direito/esquerdo no transtorno depressivo maior.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
60 (real: 15 x3, simulado: 15), com MDD unipolar | DLPFC esquerdo/direito definido como BA9/BA46 navegado, F8c | Bobina intitulada | iTBS do lado esquerdo, cTBS do lado direito, combinação de ambos, 80% RMT | 1800 pulsos em cada local, 10 sessões | Redução da pontuação de depressão (HDRS-17: TBS bilateral: −52,5%, iTBS esquerdo: −42,3%, simulação: −17,4%) e maiores taxas de resposta (redução da pontuação HDRS-17 ≥ 50%: TBS bilateral: 66,7%, iTBS esquerdo: 40,0%, simulação: 13,3%) no final do protocolo rTMS de 2 semanas | II | |
32 (real: 16, simulado: 16), com TDM unipolar | DLPFC esquerdo/direito definido como locais F3/F4, F8c | Bobina inclinada | iTBS do lado esquerdo + cTBS do lado direito, 80% RMT | 600 pulsos em cada local, 30 sessões | Maior taxa de resposta (redução da pontuação MADRS ≥ 50%: real: 56%, simulado: 25%) e uma tendência para maior taxa de remissão (pontuação MADRS/BDI ≤ 7/8: real: 44/38%, simulado: 19/6%) | II | |
29 (real: 15, simulado: 14), com TDM unipolar ou bipolar | DLPFC direito definido como 5 cm anterior ao ponto crítico do motor da mão, F8c | Bobina falsa | cTBS, 100% AMT | 3600 pulsos, 10 sessões (seguidas de 10 sessões adicionais de estimulação real) | Nenhuma diferença significativa na redução da pontuação de depressão (HDRS-21) entre os grupos de estimulação real e simulada | III | |
56 (real: 39, simulado: 17), com TDM unipolar ou bipolar | DLPFC esquerdo/direito definido como 6 cm anterior ao ponto crítico motor da mão, F8c | Bobina falsa | iTBS do lado esquerdo + cTBS do lado direito, 80% RMT | 1200 pulsos em cada local, 15 sessões | Nenhuma diferença significativa na redução da pontuação de depressão (HDRS-21) entre os grupos de estimulação real e simulada, mas uma tendência para uma maior taxa de resposta no final do período de acompanhamento | III | |
47 (crossover), com MDD unipolar | DLPFC esquerdo definido como BA9/BA46 navegado, F8c | Bobina falsa | iTBS, 110% RMT | 1620 pulsos, 20 sessões (em 4 dias: 5 sessões/dia) | Nenhuma diferença significativa na redução da pontuação de depressão (HDRS-17) entre os grupos de estimulação real e simulada | II |
Em 2010, duas séries de casos revelaram o valor potencial do TBS natratamento da depressão(Chistyakov e outros, 2010,Holzer e Padberg, 2010).Holzer e Padberg (2010)mostraram que 5 de 7 pacientes que receberam um tratamento de 3 semanas com duas sequências iTBS de 600 pulsos administradas diariamente sobre o DLPFC esquerdo atenderam aos critérios de resposta antidepressiva (redução da pontuação HDRS ≥ 50%). Por outro lado,Chistyakov e outros (2010)encontraram apenas 2 respondedores (com a mesma definição) em uma série de 7 pacientes tratados com um protocolo de iTBS semelhante por 10 dias úteis consecutivos. Neste estudo, 3 de 6 pacientes (50%) responderam a um protocolo de cTBS aplicado no córtex pré-frontal direito com o mesmo número de pulsos por dia (1200 estímulos) por 10 dias. Uma taxa de resposta ainda melhor (71%) foi observada em uma série de 14 pacientes adicionais que receberam uma sequência de cTBS de 1800 estímulos duas vezes ao dia por 10 dias.
Entretanto, essa ação antidepressiva proeminente do cTBS do lado direito não foi confirmada por estudos subsequentes controlados por placebo, incluindo um estudo do mesmo grupo que relatou inicialmente resultados benéficos desse procedimento (Chistyakov e outros, 2015). Neste último estudo, 29 pacientes com TDM receberam cTBS real ou simulada no DLPFC direito (real 15, simulada 14) por 10 dias úteis consecutivos. Após a 10ª sessão, todos os pacientes receberam cTBS real por mais 10 tratamentos. No geral, não foi encontrada diferença significativa no grau de melhora clínica (avaliada pela pontuação HDRS-21) entre os grupos cTBS real e simulada.
Em três estudos, outro grupo de pesquisa avaliou a eficácia respectiva do cTBS do DLPFC direito, do iTBS do DLPFC esquerdo e da combinação de ambos os protocolos, em comparação com um procedimento simulado de TBS (Li e outros, 2014,Li e outros, 2018,Cheng e outros, 2016). Esses estudos incluíram uma série de 60 pacientes com episódios de TDM resistentes ao tratamento (15 pacientes em cada grupo). Após 2 semanas de tratamento, a depressão melhorou em todos os grupos, mas uma resposta antidepressiva significativamente melhor foi encontrada após os protocolos de iTBS do lado esquerdo real e TBS bilateral em comparação com o procedimento simulado (Li e outros, 2014a). Em contraste, o efeito antidepressivo da cTBS do lado direito foi semelhante ao da simulação. A refratariedade ao tratamento medicamentoso foi um fator negativofator preditivopara a eficácia do protocolo TBS. Em uma análise subsequente,Cheng e outros (2016)mostraram que apenas os respondedores ao protocolo iTBS do lado esquerdo melhoraram as funções executivas avaliadas peloTeste de classificação de cartas de Wisconsin(WCST). Finalmente, os mesmos autores descobriram que o iTBS diminuiumetabolismo cerebralno ACC e dmPFC, enquanto o cTBS aumentou (Li e outros, 2018).
No geral, com dois estudos negativos das Classes II-III (Li e outros, 2014,Chistyakov e outros, 2015), o protocolo cTBS administrado unilateralmente no DLFPC direito parece ser possivelmente ineficaz para produzir efeitos antidepressivos (Nível C).
Por outro lado, descobriu-se que a cTBS do lado direito combinada com a iTBS do lado esquerdo produz melhores respostas antidepressivas do que o procedimento simuladoLi e outros, 2014,Plewnia e outros, 2014Neste último estudo, 32 pacientes com TDM receberam um protocolo de TBS sequencial combinando TBSc do córtex pré-frontal lateral direito e TBSi do córtex pré-frontal lateral esquerdo ou TBS simulada bilateral por 6 semanas (30 sessões), além de medicação e psicoterapia contínuas. O desfecho primário foi a proporção de resposta ao tratamento, definida como redução do escore de depressão ≥ 50% em comparação ao valor basal. Conforme avaliado pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), um número maior de respondedores foi encontrado após estimulação pré-frontal bilateral real em comparação à simulada.
Outro estudo controlado por simulação também avaliou o TBS bilateral em comparação ao protocolo bilateral convencional LF-/HF-rTMS (Prasser e outros, 2015). Neste estudo, 56 pacientes receberam 15 sessões diárias de ETC bilateral (ECTc do CPFDL direito + ETCi do CPFDL esquerdo), EMTr bilateral (EMTr de 1 Hz do CPFDL direito + EMTr de 10 Hz do CPFDL esquerdo) ou ETC simulada. Não houve efeito significativo na medida de desfecho primário (alteração na pontuação HDRS-21). No entanto, houve uma tendência a um aumento na taxa de resposta ao final do período de acompanhamento tanto para os tratamentos com ETC real quanto com EMTr em comparação ao simulado, e essa tendência foi mais pronunciada no grupo ETC.
No geral, em comparação com a condição simulada, efeitos antidepressivos benéficos foram observados após a combinação de cTBS do DLFPC direito e iTBS do DLPFC esquerdo em dois estudos de Classe II (Li e outros, 2014,Plewnia e outros, 2014), com uma tendência para uma maior taxa de resposta em um terceiro estudo de Classe III (Prasser e outros, 2015). Assim, de acordo com uma meta-análise recente deBerlim et al. (2017), um Nível B de evidência (provável eficácia antidepressiva) poderia ser proposto para um protocolo sequencial bilateral de iTBS do lado esquerdo + cTBS do lado direito aplicado ao DLPFC no contexto de pacientes com TDM unipolar.
Em contraste com o protocolo original de Huang et al. (2015), a iTBS unilateral sobre o DLPFC esquerdo tem sido frequentemente aplicada com protocolos prolongados ou intensificados (ou seja, 1200-1800 pulsos/dia por 10 dias, em vez de 600 pulsos/dia, com uma intensidade de estimulação de até 120% da TMR, em vez de 80% da TMA). Além disso, poucos estudos compararam a iTBS unilateral ao tratamento simulado (Li e outros, 2014,Li e outros, 2018,Cheng e outros, 2016). Outros pesquisadores investigaram a eficácia antidepressiva do iTBS versus rTMS de 10 Hz do DLPFC esquerdo, primeiro em uma grande série retrospectiva naturalística de 185 pacientes (87 versus 98 pacientes) (Bakker e outros, 2015) e, em seguida, em um estudo controlado, mas sem comparação com um procedimento simulado (Blumberger e outros, 2018). Este último estudo mostrou a eficácia de um protocolo iTBS administrado sobre o DLPFC esquerdo (direcionado usando um sistema de neuronavegação) por 5 dias úteis durante 4 semanas em uma grande série de 193 pacientes com episódios de TDM resistentes a medicamentos. O estudo teve um desenho de não inferioridade e o protocolo iTBS foi comparado a um protocolo padrão de HF-rTMS administrado sobre o mesmo alvo do DLPFC esquerdo (192 pacientes), sem um grupo controle recebendo estimulação simulada. No final do tratamento de 4 semanas, a redução na pontuação de depressão (−10 em média na pontuação HDRS-17) foi semelhante em ambos os grupos, incluindo perfis de segurança e tolerabilidade semelhantes. Desde 14 de agosto de 2018, após o relatório deste estudo, várias empresas receberam autorização do FDA para incluir iTBS do DLPFC esquerdo como uma opção terapêutica em pacientes adultos com episódio de TDM que não obtiveram melhora satisfatória com medicação antidepressiva anterior no episódio atual. Além disso, a resposta ao iTBS ou ao rTMS de 10 Hz do DLPFC esquerdo pode ser prevista por características clínicas basais semelhantes (Kaster e outros, 2019) ou conectividade funcional e eficaz em fronto-insular eredes de saliência(Iwabuchi e outros, 2019).
No entanto, é difícil estimar o valor do iTBS administrado unilateralmente no DLPFC esquerdo em pacientes deprimidos em seu estado atual. Por um lado, o amplo e convincente estudo de não inferioridade deBlumberger e outros (2018)não demonstraram diferença entre iTBS pré-frontal esquerdo e HF-rTMS na depressão, enquanto HF-rTMS do DLPFC esquerdo tem eficácia estabelecida (Nível A nesta revisão). Por outro lado, os protocolos de iTBS variaram consideravelmente entre estudos anteriores; apenas um grupo demonstrou o benefício antidepressivo do iTBS do lado esquerdo em ensaios controlados por placebo, e faltam estudos de replicação. Portanto, as evidências para iTBS ainda são insuficientes para fazer uma recomendação de acordo com a metodologia do nosso estudo. Portanto, estudos controlados por placebo avaliando o efeito antidepressivo do iTBS administrado unilateralmente no DLPFC esquerdo são aguardados, embora seja difícil conceber tal estudo de um ponto de vista regulatório e ético, dada a descoberta de não inferioridade publicada porBlumberger e outros (2018).
Finalmente, outra abordagem usando iTBS do DLPFC esquerdo foi desenvolvida por um grupo, com base em um protocolo acelerado consistindo em 20 sessões (1620 pulsos por sessão) entregues em 4 dias (Desmyter e outros, 2016,Duprat e outros, 2016,Duprat e outros, 2018). Este procedimento é significativamente diferente do procedimento convencional (uma sessão de iTBS por dia durante 5 dias úteis durante 2 a 4 semanas) e, portanto, será discutido no próximo capítulo.
10.4. Novos protocolos de rTMS para tratar a depressão: Protocolos acelerados
Para intensificar a resposta antidepressiva e reduzir o número de dias de estimulação, foi proposto que aumentar o número de sessões de rTMS realizadas por dia (mais de uma sessão diária) poderia ser mais eficaz (Brunoni e outros, 2017,Baeken, 2018,Rachid, 2019,Sonmez e outros, 2019). Esses protocolos foram chamados de “protocolos rTMS acelerados”, após o primeiro relatório aberto feito porHoltzheimer e outros (2010)de um protocolo composto por 15 sessões de EMTr administradas ao longo de 2 dias em 14 pacientes deprimidos. Este procedimento acelerado, realizado em um número muito limitado de dias, não deve ser confundido com alguns estudos baseados em sessões de EMTr duas vezes ao dia, aplicadas por pelo menos duas semanas (Loo e outros, 2007,McGirr e outros, 2015,Desbeaumes Jodoin et al., 2018), mais próximo dos tratamentos convencionais de rTMS uma vez ao dia.
Os protocolos de rTMS acelerados parecem ser seguros e bem tolerados em pacientes deprimidos (Hadley e outros, 2011,Baeken e outros, 2017), mesmo em idosos (Dardenne e outros, 2018). O principal objetivo dos protocolos de rTMS acelerados é reduzir a carga para os pacientes e os operadores de sessões repetidas ao longo de várias semanas.
No entanto, apenas alguns estudos controlados por placebo baseados em protocolos de rTMS acelerados paratratamento da depressãoforam publicados até o momento, sendo a maioria dos estudos neste domínio de rótulo aberto. Antes de 2014,Baeken e outros (2013)relataram um estudo cruzado controlado por placebo com 20 pacientes com TDM que receberam 20 sessões de rTMS de 20 Hz no córtex pré-frontal lateral esquerdo (DLPFC) distribuídas por 4 dias (5 sessões/dia). Não foi encontrada diferença significativa na redução dos escores de HDRS entre as condições de estimulação real e simulada, mas todos os respondedores (redução dos escores de HDRS > 50%) foram encontrados na condição de estimulação real. Em estudos satélite, o mesmo grupo de pesquisa demonstrou uma maior atividade metabólica no ACC subgenual (sgACC) e uma conectividade funcional negativa mais forte com o músculo superior esquerdo.córtex pré-frontal medialna linha de base poderia prever a resposta ao protocolo HF-rTMS acelerado (Baeken e outros, 2014,Baeken e outros, 2015).
George e outros (2014)relataram um estudo randomizado, controlado por placebo, avaliando a segurança e a eficácia de um protocolo composto por 9 sessões de EMTr de 10 Hz no DLPFC esquerdo (6.000 pulsos por sessão), realizadas ao longo de 3 dias (3 sessões por dia) em uma série de 41 pacientes suicidas internados. A pontuação de Ideação Suicida diminuiu tanto no grupo real quanto no grupo placebo, mas com tendência a declínio mais rápido após a EMTr real.
Um estudo recente comparou a eficácia de uma HF-rTMS acelerada (3 sessões por dia durante 1 a 3 dias durante 3 semanas) com um protocolo padrão baseado em uma única sessão diária (durante 5 dias por semana durante 4 semanas) (Fitzgerald e outros, 2018). Neste estudo com 115 pacientes com TDM (58 acelerados, 57 padrão), não foi encontrada diferença significativa entre os dois grupos de tratamento em termos de taxas de remissão ou resposta ou redução nos escores de depressão. No entanto, este estudo não incluiu um grupo simulado.
Finalmente, um estudo controlado por simulação foi publicado, baseado em um protocolo iTBS acelerado administrado ao DLPFC esquerdo (Duprat e outros, 2016). Neste estudo cruzado, 47 pacientes receberam 20 sessões de EMTr real ou simulada em 4 dias (5 sessões por dia). Uma redução semelhante na pontuação de depressão (medida no HDRS-17) foi observada em ambos os grupos de tratamento, mas as taxas de resposta e remissão pareceram aumentar principalmente com algum atraso (2 semanas) após a estimulação real. O mesmo grupo publicou vários estudos satélite baseados na mesma série, mostrando, em particular, nenhuma mudança geral diferencial na resposta ao risco ou recompensa suicida após EMTr acelerada real ou simulada (Desmyter e outros, 2016,Duprat e outros, 2018).
Em conclusão, embora as evidências apoiem uma eficácia semelhante dos protocolos de rTMS acelerados e dos protocolos de rTMS clássicos com apenas uma sessão de estimulação diária, é prematuro fornecer qualquer recomendação para o uso de protocolos de rTMS acelerados no tratamento da depressão.
10.5. Novos protocolos de rTMS para tratar a depressão: Diversos
Outros esforços para aumentar as taxas de resposta antidepressiva usando protocolos inovadores de EMTr estão atualmente sob investigação. Primeiro, devemos mencionar um protocolo no qual uma sequência de 15 minutos de EMTr de baixa frequência (LF-rTMS) administrada a 1 Hz sobre o DLPFC direito foi “preparada” por 20 rajadas curtas de EMTr de 6 Hz administradas em baixa intensidade (Fitzgerald e outros, 2008,Fitzgerald e outros, 2013). Em um estudo de Classe I realizado em 60 pacientes com TDM (30 reais, 30 simulados),Fitzgerald e outros (2008)mostraram uma redução significativamente maior nos escores de depressão na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) no grupo de priming real versus priming simulado. Em um segundo estudo, o mesmo grupo de pesquisa comparou este protocolo de LF-rTMS com priming a um protocolo de rTMS bilateral sequencial (LF-rTMS do córtex pré-frontal lateral direito seguido por HF-TMS do córtex pré-frontal lateral esquerdo) em uma grande série de 179 pacientes (Fitzgerald e outros, 2013). Houve uma redução média significativa > 50% da pontuação HDRS-17 (com uma taxa de resposta de 56% e uma taxa de remissão de 40%) em ambos os grupos de tratamento, mas nenhuma diferença entre os grupos no final do protocolo de 4 semanas.
Outro protocolo inovador foi relatado em um estudo controlado por simulação publicado porLeuchter e outros (2015)O protocolo foi baseado em EMT de baixo campo sincronizada com a atividade eletroencefalográfica individual registrada antes da primeira sessão de EMTr. Em uma grande série de 120 pacientes com TDM que concluíram o estudo, foi observada uma redução maior na pontuação de depressão após EMT de baixo campo real sincronizada com a frequência alfa individual em comparação com a estimulação simulada (-9,0 vs. -6,6, respectivamente, na pontuação HDRS-17). Essa nova modalidade de estimulação ainda precisa ser investigada por outros grupos de pesquisa para o tratamento da depressão.
10.6. Resumo
Embora a terapia com EMTr seja aplicada mundialmente em pacientes deprimidos, ainda há uma grande heterogeneidade nos dados publicados sobre as populações incluídas e os cenários de estimulação. Uma meta-análise de rede recente mostrou uma resposta maior à condição de estimulação real versus simulada para EMTr pré-frontal bilateral ou iTBS, EMTr de baixa frequência (LF-rTMS) do córtex pré-frontal direito e EMTr de alta frequência (HF-rTMS) do córtex pré-frontal esquerdo (DLPFC).Mutz e outros, 2019). As recomendações atuais são a favor de uma eficácia antidepressiva definitiva da EMTr-HF do CPFDL esquerdo (usando uma bobina focal em forma de 8 ou uma bobina H1 profunda) e uma provável eficácia antidepressiva da EMTr-LF do CPFDL direito. Elas se aplicam principalmente a pacientes em fase aguda de um episódio de TDM resistente a medicamentos no contexto dedepressão unipolarA eficácia não parece diferir significativamente se os pacientes são tratados concomitantemente com medicamentos antidepressivos. Infelizmente, ainda não há dados robustos ou consenso sobre a forma de tratar a depressão por EMTr além da fase aguda com sessões de manutenção (Rachid, 2018a,Senova e outros, 2019). A questão de como gerenciar a fase de manutenção para a segurança e eficácia a longo prazo do tratamento da depressão com EMTr deve ser um foco importante nesta área de pesquisa nos próximos anos. Além disso, estudos adicionais são necessários para investigar a eficácia da EMTr na depressão bipolar. Nossas recomendações sobre o uso de EMTr no tratamento de transtornos de humor são consistentes com as da CANMAT (Rede Canadense para Tratamentos de Humor e Ansiedade) (Milev e outros, 2016) que concluiu que a EMTr de alta frequência e baixa frequência é de nível 1 de evidência para o tratamento da depressão. Ainda não há recomendações definitivas sobre novos protocolos de EMTr, como aqueles baseados em EMTr ou protocolos acelerados.
11. Esquizofrenia
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E (esquizofrenia OU alucinações OU sintomas negativos)) identificou 147 artigos, incluindo 23 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
11.1. Alucinações auditivo-verbais
No tratamento de alucinações auditivo-verbais (AVH), a maioria dos estudos originais de rTMS controlados por simulação envolveram LF-rTMS ou alguns protocolos cTBS aplicados ao TPC esquerdo (incluindo STG eTPJalvos). Conforme enfatizado em nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014), resultados altamente controversos foram relatados a respeito do efeito da LF-rTMS aplicada ao STG/TPJ esquerdo emalucinações auditivas, com tantos estudos “positivos” demonstrando a eficácia da EMTr quanto estudos “negativos” demonstrando a ineficácia da EMTr. No entanto, considerando o tamanho do efeito calculado em várias meta-análises, os dados da literatura parecem ser favoráveis a uma possível eficácia da EMTr de baixa frequência (LF) no TPC esquerdo emalucinações auditivas(Nível C). Desde 2014, os resultados de apenas alguns estudos adicionais controlados por placebo foram publicados neste contexto (Tabela 15), que não foram capazes de alterar nossas recomendações anteriores. Esta afirmação é consistente com duas meta-análises recentes que investigaram a eficácia da EMTr de 1 Hz no TPC esquerdo para o tratamento de HVA (Slotema e outros, 2014,Ele e outros, 2017), que permaneceu ligeiramente positivo, apesar de um tamanho de efeito decrescente e um aumentoefeito placeboreferente a estudos publicados ao longo do tempo (Vercammen e outros, 2009,Slotema e outros, 2011,Slotema e outros, 2012,Dollfus e outros, 2016). Em relação às variáveis moderadoras, há evidências que sugerem que o tratamento é mais eficaz em pacientes jovens e em mulheres (Koops e outros, 2018). Além disso, foi sugerido que uma menor distância do couro cabeludo ao córtex (medida por meio de uma ressonância magnética) no local da estimulação está associada a uma melhor resposta (Nathou e outros, 2015).
Tabela 15. LF-rTMS do TPC esquerdo em alucinações auditivas (esquizofrenia).
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
32 (real: 16, falso: 16) | TPC esquerdo (meio caminho entre T3 e P3), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 90% RMT | 1200 pulsos, 12 sessões (2/dia) | Tendência para redução da alucinação (item P3 do PANSS) | II | |
27 (real: 15; falso: 12) | Giro temporal superior esquerdo ou médio (navegação baseada em fMRI), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 100% RMT | 1000 pulsos, 10 sessões | Nenhuma diferença significativa na redução de alucinações (no SAPS) entre os grupos de estimulação real e simulada | II |
Para outros protocolos de estimulação, os dados são escassos demais para fornecer recomendações clínicas. Alguns estudos aplicaram LF-rTMS sequencialmente em regiões temporais de ambos os hemisférios. Por exemplo, emHoffman e outros (2013)Os pacientes receberam rTMS de 1 Hz por 16 minutos sobre o STG esquerdo (área de Wernicke) ou a região homóloga direita por 5 sessões e, em seguida, o local de estimulação foi transferido para o hemisfério oposto por mais 5 sessões. Um terceiro bloco de 5 sessões de estimulação foi aplicado no local associado à maior melhora em relação aos dois períodos anteriores. Este protocolo produziu uma melhora significativa medida na Escala de Mudança de Alucinação após estimulação real em comparação à condição simulada.Bais e outros (2014)comparou a eficácia da rTMS de 1 Hz doTPJ(definido de acordo com o método de direcionamento T3P3) administrado por seis dias consecutivos, duas vezes ao dia, em ambos os hemisférios (15 pacientes), apenas no hemisfério esquerdo (16 pacientes) ou com um procedimento simulado (16 pacientes). Não foram observadas diferenças entre os grupos quanto àEscala de Síndrome Positiva e Negativa(PANSS) e na Subescala de Avaliação de Alucinações Auditivas (AHRS), exceto por uma pequena diminuição da gravidade da alucinação no item P3 da PANSS no grupo de tratamento esquerdo.Kim e outros (2014d)22 pacientes foram randomizados para uma das quatro condições: rTMS de 1 Hz em ambos os alvos da articulação temporomandibular (ATM) (definidos como a metade entre T3/T4 e P3/P4), rTMS de 20 Hz em ambos os alvos da ATM, rTMS de 20 Hz em ambas as áreas de Broca (definidas como o ponto de cruzamento entre T3/T4-Fz e F7/F8-Cz) ou procedimento simulado, com sessões de rTMS realizadas duas vezes ao dia durante 3 a 5 dias. Não foi observado efeito superior dos protocolos de estimulação real em relação à condição simulada na gravidade e frequência da HVA.
Um estudo avaliou a eficácia da preparação de um trem de LF-rTMS de 20 minutos do TPC esquerdo por 20 rajadas de 6 Hz-TMS de 5 segundos de duração administradas no mesmo local (Ray e outros, 2015). A preparação com LF-rTMS não resultou em melhora significativamente maior, exceto pela redução do volume do AVH.
Outros grupos de pesquisa avaliaram o valor da HF-rTMS (em vez da LF-rTMS) aplicada ao TPC esquerdo. Em três estudos (de Weijer e outros, 2014,Kimura e outros, 2016,Dollfus e outros, 2018), 20 Hz-rTMS foi aplicado à esquerdalobo temporale o efeito sobre a gravidade do AVH foi avaliado no AHRS. Dois desses estudos foram controlados por simulação (Kimura e outros, 2016,Dollfus e outros, 2018) (Tabela 16) e utilizou o mesmo alvo cortical, que foi definido precisamente pela neuronavegação guiada por ressonância magnética no cruzamento entre a projeção do ramo ascendente do nervo óptico esquerdosulco laterale osulco temporal superior(Montagne-Larmurier et al., 2009). A identificação desta localização alvo resultou de um estudo de fMRI baseado em uma tarefa de linguagem e foi encontrada com menor variabilidade anatômica interindividual do que a localização clássica do T3P3 com base no Sistema de EEG 10–20 (Montagne-Larmurier et al., 2009). Nenhuma alteração significativa na pontuação AHRS foi observada após 4 sessões (em 2 dias) de HF-rTMS real ou simulada no primeiro estudo (Kimura e outros, 2016). Exatamente o mesmo protocolo rTMS foi realizado no segundo estudo (Dollfus e outros, 2018), em que o desfecho primário foi negativo (sem redução significativa da porcentagem de pacientes que apresentaram diminuição superior a 30% no item de frequência da AHRS em duas avaliações sucessivas entre os grupos de estimulação real e simulada). A alteração induzida por EMTr na pontuação total da AHRS também não diferiu entre os dois grupos. No entanto, como desfecho secundário, este estudo demonstrou que a porcentagem de respondedores na pontuação total da AHRS (redução > 30%) no 14º dia após o início do tratamento foi maior após a estimulação real (34,6%) do que após a estimulação simulada (9,1%). O terceiro estudo não foi controlado por estimulação simulada (de Weijer e outros, 2014) e com base em pequenos grupos de 10 pacientes que receberam rTMS de 1 Hz e 8 pacientes que receberam rTMS de 20 Hz por 5 dias, seguidos por um tratamento de manutenção de uma sessão por semana durante 3 semanas. Ambos os grupos melhoraram (na pontuação AHRS) ao final da primeira semana de estimulação, mas sem efeitos duradouros no acompanhamento de 4 semanas. É impossível tirar qualquer conclusão deste estudo, uma vez que a localização do alvo foi baseada na ativação relacionada ao AVH identificada em fMRI individuais, o que resultou em locais de estimulação altamente variáveis, espalhados nos hemisférios direito e esquerdo. Em resumo, dados mais controlados são aguardados antes de fazer recomendações para rTMS de HF administrado sobre um alvo de TPJ navegado definido como a intersecção entre o ramo ascendente do sulco lateral esquerdo e osulco temporal superior.
Tabela 16. HF-rTMS da articulação temporomandibular esquerda em alucinações auditivas (esquizofrenia).
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
30 (real: 16, falso: 14) | Navegou para a esquerda TPJ de acordo comMontagne-Larmurier et al. (2009), F8c | Bobina falsa | 20 Hz, 80% RMT | 2600 pulsos, 4 sessões (2/dia) | Nenhum efeito significativo sobre AHRS | II | |
59 (real: 26; falso: 33) | Navegou para a esquerda TPJ de acordo comMontagne-Larmurier et al. (2009), F8c | Bobina falsa | 20 Hz, 80% RMT | 2600 pulsos, 4 sessões (2/dia) | Nenhuma redução significativa na pontuação total da AHRS entre o tratamento real e o simulado, mas mais respondedores (diminuição da AHRS > 30%) no grupo de estimulação real (real: 34,6%, simulado: 9,1%) em 2 semanas após o protocolo rTMS | II |
Por fim, alguns estudos avaliaram o valor do uso de cTBS em vez dos protocolos clássicos de LF/HF-rTMS. Primeiro,Plewnia e outros (2014)administraram cTBS em ambos os TPCs por 15 sessões em uma pequena série de 16 pacientes (8 reais, 8 simulados) e encontraram um efeito benéfico do protocolo cTBS real em comparação ao simulado. Um estudo de Classe II (Koops e outros, 2016), com base em uma amostra maior (71 pacientes: 37 reais, 34 simulados), mostrou que mesmo a aplicação unilateral de um protocolo de EMTc real sobre o TPC esquerdo por 10 sessões (2/dia) foi capaz de reduzir significativamente a HVA (avaliada pelas Escalas de Avaliação de Sintomas Psicóticos (PSYRATS)). Outro estudo não encontrou nenhuma diferença no valor da EMTr de 1 Hz e da EMTc aplicada ao TPC esquerdo para melhorar pacientes com HVA na mesma pontuação do PSYRATS (Kindler e outros, 2013).
11.2. Sintomas negativos
Nesta aplicação clínica, o protocolo terapêutico de EMTr geralmente consiste em EMTr-HF do DLPFC esquerdo, como na depressão maior. Desde 2014, a maioria dos estudos controlados por placebo mostrou resultados benéficos do procedimento, excluindo o maior e único estudo multicêntrico (Wobrock e outros, 2015), no qual os pacientes que receberam rTMS real (n = 76) ou simulada (n = 81) apresentaram melhora semelhante na subescala negativa da PANSS, e também em relação aos sintomas de depressão e à função cognitiva. Reanálises subsequentes deste estudo mostraram ainda melhorias inespecíficas no grupo de estimulação real (Hasan e outros, 2016,Hansbauer e outros, 2018,Wagner e outros, 2019), exceto pela redução dos sintomas parkinsonianos induzidos por antipsicóticos (Kamp e outros, 2019). Além disso, algumas alterações estruturais em várias regiões do cérebro quantificadas no exame de ressonância magnética antes ou depois do procedimento rTMS foram associadas à melhora negativa dos sintomas no grupo de estimulação real e o padrão de ressonância magnética basal foi preditivo para a resposta real ao tratamento (Hasan e outros, 2017,Koutsouleris e outros, 2018).
No geral, são apresentados detalhes sobre os recentes estudos controlados por placebo com base em um protocolo HF-rTMS administrado no DLPFC esquerdo para tratar sintomas negativos da esquizofrenia.Tabela 17. Nosso trabalho anterior manteve 10 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes que receberam HF-rTMS real do DLPFC para tratar sintomas negativos da esquizofrenia (Lefaucheur e outros, 2014). Entre esses estudos, houve 3 estudos de Classe II “positivos”, 4 estudos de Classe III “positivos” e 3 estudos de Classe III “negativos”, resultando em um Nível B de evidência para a provável eficácia da EMTr-HF no DLPFC esquerdo. No período de 2014 a 2018, dois estudos de Classe II/III “positivos” adicionais foram publicados, enquanto um estudo de Classe I e um estudo de Classe III foram “negativos” (Tabela 17). No geral, o balanço final até o momento consiste em um estudo multicêntrico de Classe I “negativo”, baseado em uma amostra grande, versus quatro estudos menores de Classe II “positivos”. Portanto, parece razoável reduzir o nível de evidência de B para C, em favor de uma possível eficácia da EMTr-HF do CPFDL esquerdo sobre os sintomas negativos da esquizofrenia. Há uma ampla heterogeneidade no perfil dos pacientes incluídos nesses estudos, e o lugar da terapia com EMTr não é definitivo em relação à sua significância clínica e merece investigação adicional. Na verdade, meta-análises encontraram um tamanho de efeito moderado (Dlabac-de Lange e outros, 2010,Slotema e outros, 2010,Shi e outros, 2014,Ele e outros, 2017,Aleman e outros, 2018,Osoegawa e outros, 2018), mas o número total de estudos e pacientes em que se baseia permanece relativamente limitado: 827 pacientes distribuídos em 22 estudos, na maior meta-análise até o momento (Aleman e outros, 2018). Além disso, o controle dos sintomas depressivos não foi abordado na maioria dos estudos, embora os sintomas depressivos possam se sobrepor aos sintomas negativos da esquizofrenia. Portanto, neste contexto, a eficácia da EMTr também pode estar relacionada a um efeito antidepressivo do protocolo de EMTr, embora este não seja necessariamente o caso (Dlabac-de Lange e outros, 2015a). Em seguida, o uso da escala PANSS para avaliar sintomas negativos é criticamente debatido (Garcia-Portilla e outros, 2015) e estudos futuros devem utilizar definições padronizadas de uma síndrome predominantemente negativa. Por fim, os efeitos a longo prazo da EMTr ou o valor de uma terapia de manutenção ainda não foram estudados nesta aplicação.
Tabela 17. Estudos de HF-rTMS do DLPFC esquerdo em sintomas negativos de esquizofrenia.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
32 (real: 18, falso: 14) | DLPFC esquerdo (5 cm anterior ao ponto crítico motor), F8c | Bobina falsa | 10 Hz, 110% RMT | 1000 pulsos, 10 sessões | Melhora semelhante na subescala negativa da PANSS e nas pontuações totais nos grupos de estimulação real e simulada ao final do protocolo de rTMS de 2 semanas. No entanto, o reconhecimento de afetos faciais melhorou significativamente mais após a rTMS real. | III | |
69 (real 47, simulado: 22) | DLPFC esquerdo (local não definido), F8c | Bobina intitulada | 10 Hz ou 20 Hz, 80–110% RMT | 1500 pulsos, 20 sessões | Diminuição das pontuações da subescala negativa PANSS e SANS no final do protocolo rTMS real (mas não simulado) de 4 semanas | II | |
157 (real: 76; falso: 81) | DLPFC esquerdo (local F3), F8c | Bobina inclinada | 10 Hz, 110% RMT | 1000 pulsos, 15 sessões | Melhoria semelhante na subescala negativa da PANSS e nas pontuações totais nos grupos de estimulação real e simulada no final do protocolo rTMS de 3 semanas e até 12 semanas depois | EU | |
47 (real: 25; falso: 22) | DLPFC esquerdo (local não definido), F8c (?) | Bobina falsa (?) | 10 Hz, 110% RMT | 1500 pulsos, 20 sessões | Diminuição da pontuação total da SANS após estimulação real, mas não simulada, com diferença entre os grupos não ao final do protocolo de rTMS de 4 semanas, mas 4 semanas depois. Não houve diferença na pontuação total da PANSS entre os tratamentos real e simulado. | III |
Em vários estudos com pacientes com sintomas negativos de esquizofrenia, o protocolo de EMTr-HF diferiu da estimulação focal do córtex pré-frontal lateral esquerdo (DLPFC) usando uma bobina em forma de 8. Em um estudo de Classe I/II realizado com uma amostra de grande porte (Quan e outros, 2015), o DLPC esquerdo (definido de acordo com a regra dos 5 cm) foi estimulado com uma bobina circular grande. Uma série de 117 pacientes (78 reais, 39 simulados) recebeu dois ciclos de 10 sessões diárias (800 pulsos/sessão) durante duas semanas, com um intervalo de 2 semanas. O benefício clínico nas pontuações totais e negativas da PANSS foi significativamente superior no grupo de estimulação real em comparação ao grupo simulado.
Uma bobina circular também foi usada em outro estudo de Classe II/III realizado em um grande tamanho de amostra (Zhao e outros, 2014), mas para aplicar um protocolo iTBS sobre o DLPFC esquerdo (local não definido) em um grupo de 24 pacientes. Este protocolo mostrou-se ainda mais eficaz do que os protocolos clássicos de HF-rTMS aplicados a 10 Hz ou 20 Hz sobre o mesmo alvo com uma bobina focal em forma de 8 para reduzir os sintomas negativos da esquizofrenia, avaliados na subescala negativa da PANSS ea Escala para Avaliação de Sintomas Negativos(SANS). Neste estudo, o procedimento simulado (EMTr de 10 Hz realizado com uma bobina inclinada a 180°) não produziu nenhum efeito clínico significativo.
Em um terceiro estudo de Classe III (Rabany e outros, 2014), a área estimulada foi ainda maior, usando uma bobina H (tipo H1) sobre ambas as regiões DLPFC (definidas como 5,5 cm anteriores ao hotspot motor), embora a estimulação tenha sido lateralizada para o hemisfério esquerdo. Uma série de 30 pacientes (20 reais, 10 simulados) recebeu 20 sessões diárias de 20 Hz-rTMS ao longo de 4 semanas (1680 pulsos/sessão) que produziram uma redução significativa dos sintomas negativos (avaliados na SANS) no final da estimulação real (−7,7), mas não da simulada (−1,9). No entanto, a diferença entre os grupos de estimulação real e simulada não foi significativa em relação à redução média da pontuação total da SANS e à taxa de respondedores (definida como redução da pontuação da SANS > 20%). Além disso, nenhuma mudança significativa foi observada em outras escalas clínicas (como a subescala negativa da PANSS ou pontuações totais).
Uma estimulação bihemisférica também foi realizada nas regiões DLPFC (definidas como locais F3/F4 EEG) porDlabac-de Lange et al. (2015a), mas utilizando uma bobina em formato de 8. Neste estudo de Classe II, 32 pacientes foram randomizados igualmente para receber 30 sessões diárias de rTMS de 10 Hz ao longo de 3 semanas (2.000 pulsos por hemisfério e por sessão, duas sessões por dia, apenas em dias úteis). A depressão foi controlada, mas a comparação entre os grupos de estimulação real e simulada forneceu resultados ambíguos. De fato, foi encontrada uma eficácia significativa do procedimento real para melhorar os sintomas negativos quando medido no SANS, mas não no PANSS. Em um estudo de fMRI por satélite (Dlabac-de Lange e outros, 2015b), os mesmos autores descobriram que, em comparação com o procedimento simulado, a estimulação bi-hemisférica real do DLPFC resultou em um aumento na ativação das regiões (pré-)frontais direitas quando uma tarefa cognitiva destinada a avaliar a função de planejamento foi realizada. Em um segundo estudo satélite (Dlabac-de Lange e outros, 2017), esses autores relataram que o benefício clínico da estimulação DLPFC bihemisférica real foi associado a um aumento na concentração de glutamina (precursor do glutamato) no DLPFC esquerdo dos pacientes tratados, conforme medido por Espectroscopia de Ressonância Magnética de 1H (1H-MRS).
Todos esses estudos baseados na estimulação não focal ou bi-hemisférica das áreas do DLPFC são muito heterogêneos para fazer recomendações sobre o uso de tais protocolos para tratar sintomas negativos da esquizofrenia.
Finalmente, em um estudo controlado por simulação (Garg e outros, 2016), um protocolo de EMTr totalmente diferente foi proposto, uma vez que a parte vermal do cerebelo foi estimulada a 5–7 Hz usando uma bobina de cone duplo. Neste estudo, 40 pacientes foram randomizados igualmente para receber estimulação real ou simulada por 10 sessões diárias (600 pulsos/sessão). A subpontuação de síndrome negativa da PANSS melhorou significativamente no grupo de estimulação real em comparação com o grupo de estimulação simulada. Este tipo de protocolo de estimulação cerebelar não foi replicado até o momento neste contexto clínico.
12. Abuso de substâncias, vício e desejo
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E (abuso de substâncias OU vício OU desejo)) identificou 135 artigos, incluindo apenas 8 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
12.1. Desejo por álcool
No período de 2014-2018, apenas um estudo controlado por simulação de Classe III (com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real) envolveu o desejo por álcool (Del Felice e outros, 2016): não foi observado efeito de 4 sessões de 100 pulsos de HF-rTMS administrados sobre o DLPFC esquerdo nos grupos de estimulação real e simulada (10 pacientes cada). Em contraste, em pacientes com dependência de álcool,Jansen e outros (2015)sugeriu um efeito benéfico da LF-rTMS do DLPFC direito no controle cognitivo para manter a abstinência, mostrando aumento da conectividade frontoparietal induzida pela rTMS na investigação de fMRI.
Entre outros estudos, pode-se citar também o deMishra e outros (2015), mostrando uma redução nos escores de desejo em pacientes com dependência de álcool que receberam 10 sessões de rTMS de 10 Hz aplicadas no DLPFC direito ou esquerdo, sem diferença significativa entre os dois grupos. Em um estudo controlado por simulação, mas com tamanho amostral pequeno (9 pacientes nos grupos de estimulação real e simulada) (Ceccanti e outros, 2015), 20 Hz-rTMS foi entregue aodmPFCusando uma bobina H1. Dez sessões de HF-rTMS profunda real foram capazes de reduzir a ânsia e a ingestão máxima de álcool em comparação com a estimulação simulada. Em um estudo ainda menor (5 e 6 pacientes nos grupos de estimulação real e simulada, respectivamente) (Addolorato e outros, 2017), quatro semanas de rTMS profundo de 10 Hz na região DLPFC bilateral reduziram a ingestão de álcool em correlação com uma redução no estriadotransportador de dopaminadisponibilidade apenas em pacientes do grupo de estimulação real.
Entretanto, ainda não há dados suficientes para fazer qualquer recomendação sobre a aplicação de LF- ou HF-rTMS no DLPFC esquerdo e/ou direito no desejo por álcool.
12.2. Desejo de nicotina
Até 2014, dois estudos (de Classe II/III) relataram efeitos benéficos da rTMS de alta frequência (10–20 Hz) do DLPFC esquerdo no desejo de fumar e especialmente no consumo de cigarro e na dependência de nicotina (Eichhammer e outros, 2003,Amiaz e outros, 2009,Prikryl e outros, 2014). A partir desses resultados, foi proposto um nível de evidência C (efeito possível) para a EMTr-HF do DLPFC esquerdo no tratamento da fissura e do consumo de nicotina. No entanto, esses estudos controlados por placebo foram bastante heterogêneos em relação a várias questões metodológicas, sendo um deles realizado em pacientes comesquizofrenia(Prikryl e outros, 2014), por exemplo.
Desde 2014, alguns estudos adicionais foram publicados. Um estudo controlado por placebo foi baseado em um protocolo de HF-rTMS focal, porém aplicado no DLPFC direito e não no DLPFC esquerdo (Sheffer e outros, 2018). Neste estudo, incluindo 29 pacientes (16 reais, 13 simulados), a HF-rTMS do DLPFC direito (8 sessões com 900 pulsos/sessão ao longo de 2 semanas) foi combinada ao uso de um manual padronizado paracessação do tabagismoe resultou em um aumento na taxa de abstinência no grupo de estimulação real vs. simulada.
Outro estudo controlado por simulação foi a favor da eficácia da HF-rTMS nas regiões pré-frontais (Dinur-Klein e outros, 2014), mas neste estudo, uma bobina H4 grande foi usada no lugar de uma bobina focal em formato de 8. Uma região pré-frontal lateral foi estimulada simultaneamente em ambos os hemisférios durante 13 sessões diárias ao longo de 3 semanas (600–990 pulsos/sessão). Comparado a dois grupos de pacientes que receberam EMTr real de 1 Hz (n = 14) ou EMTr simulada (n = 31), o grupo de pacientes que recebeu EMTr de 10 Hz (n = 32) demonstrou um efeito significativamente benéfico no consumo de nicotina.
Por outro lado,Trojak e outros (2015)aplicaram LF-rTMS no DLPFC direito por 10 sessões ao longo de 2 semanas (360 pulsos/sessão) em uma série de 37 fumantes (reais 18, simulados 19) e encontraram redução no desejo e mais pacientes abstinentes no grupo de estimulação real vs. simulada.
Finalmente,Dieler e outros (2014)administraram iTBS sobre o DLPFC direito por 4 sessões ao longo de 2 semanas (600 pulsos/sessão) em uma série de 74 fumantes (reais 38, simulados 36). Neste estudo, a EMTr foi combinada com umterapia cognitivo-comportamental(TCC) que consiste em umaprograma de cessação do tabagismoe resultou em uma maior taxa de abstinência no grupo iTBS real, mas sem nenhuma mudança no desejo.
Em resumo, todos esses dados recentes mostraram protocolos heterogêneos e dados resultantes, não replicados até o momento. Portanto, nenhuma nova recomendação, além daquela proposta anteriormente, para uma possível eficácia da HF-rTMS do DLPFC esquerdo (Lefaucheur e outros, 2014) pode ser feita para todos esses procedimentos alternativos de rTMS no desejo e consumo de cigarro.
12.3. Desejo por metanfetamina ou drogas
Em um estudo realizado porSu e outros (2017)30 pacientes dependentes de metanfetamina foram randomizados igualmente para receber 5 sessões de EMTr real ou simulada de 10 Hz no DLPFC esquerdo. A EMTr real reduziu significativamente a fissura em comparação à simulada e também melhorou as capacidades de aprendizagem e memória. Em um estudo aberto mais recente (Liu e outros, 2019), 20 sessões de 10 Hz-rTMS do DLPFC esquerdo ao longo de 4 semanas foram realizadas em um grupo de 52 usuários de metanfetamina e mostraram um efeito adicional ao programa de reabilitação de dependência de rotina, durando pelo menos 30 dias após a última sessão de rTMS.
Por outro lado, resultados benéficos sobre o desejo por metanfetamina foram relatados usando 1 Hz-rTMS (e não HF-rTMS) do DLPFC esquerdo (Li e outros, 2013).Liu e outros (2017)conduziu um estudo em 50 usuários de metanfetamina designados para 1 Hz-rTMS do DLPFC esquerdo ou direito (100% RMT, 600 pulsos, 5 dias), 10 Hz-rTMS do DLPFC esquerdo ou direito (100% RMT, 2000 pulsos, 5 dias) ou 10 Hz-rTMS do DLPFC esquerdoPPC(Local P3, 100% RMT, 2000 pulsos, 5 dias) como condição de controle, mas sem simulação. Todas as intervenções DLPFC reduziram a fissura, mas não diferiram entre si. Portanto, ainda não há evidências robustas que permitam fazer qualquer recomendação sobre o uso de qualquer protocolo específico de EMTr no contexto devício em metanfetamina.
No contexto devício em cocaína, um estudo mostrou efeitos benéficos da HF-rTMS focal navegada do DLPFC esquerdo (usando uma bobina em forma de 8 e um sistema de navegação) vs.tratamento psicofarmacológicoem 32 pacientes dependentes de cocaína (Terraneo et al., 2016). Em outro estudo (Bolloni e outros, 2016), uma bobina H1 foi utilizada para estimular o dmPFC bilateralmente a 10 Hz. Ao final de um protocolo de 12 sessões diárias de EMTr ampla e profunda, realizado ao longo de 4 semanas, não foi observada diferença entre as condições de estimulação real e simulada em relação à ingestão de cocaína. No entanto, 3 meses após a intervenção com EMTr, constatou-se que a quantidade de cocaína consumida foi reduzida no grupo de estimulação real versus simulada, sugerindo efeitos benéficos desse procedimento a longo prazo.Rapinesi e outros (2016)também utilizou uma bobina H1, mas centralizada mais lateralmente sobre o DLPFC esquerdo. Neste pequeno estudo aberto com 7 pacientes com transtorno por uso de cocaína, 3 sessões semanais de EMTr de 15 Hz ao longo de 3 semanas resultaram em um efeito benéfico duradouro sobre a fissura, que durou várias semanas. Finalmente, em um estudo piloto com 18 pacientes com transtorno por uso de cocaína moderado a grave,Martinez e outros (2018)utilizaram uma bobina H7 (em vez de uma bobina H1) para estimular bilateralmente a área mPFC-ACC. Os pacientes foram randomizados igualmente para receber EMTr de 10 Hz, EMTr de 1 Hz ou EMTr simulada (6 pacientes em cada grupo) por 15 sessões ao longo de 3 semanas. Observou-se uma redução na escolha pela ingestão de cocaína ao longo do protocolo de EMTr de alta frequência, mas não nas demais condições. No entanto, esses resultados heterogêneos não permitiram que se fizesse qualquer recomendação para a indicação de um protocolo específico de EMTr de alta frequência aplicado em regiões pré-frontais no contexto de transtornos por uso de cocaína, assim como para qualquer outro tipo de dependência química.
12.4. Transtornos alimentares
Antes de 2014, um estudo controlado por simulação mostrou que 10 Hz-rTMS sobre o DLPFC esquerdo era ineficaz para aliviarbulimia nervosa(Walpoth e outros, 2008): 14 mulheres bulímicas foram inicialmente submetidas a uma semana de estimulação simulada, seguida por três semanas de estimulação real ou simulada, após a exclusão das respondedoras ao placebo. O número médio de compulsões por dia diminuiu significativamente ao final do protocolo de rTMS de três semanas em ambos os grupos, sem diferença significativa entre a estimulação simulada e a estimulação real. Este resultado foi confirmado porGay e outros (2016)que não apresentaram melhora significativa nos sintomas de compulsão alimentar e purgação nos 15 dias seguintes a 10 sessões de 10 Hz-rTMS no DLPFC esquerdo em uma série de 42 pacientes com bulimia nervosa.
Finalmente,Dunlop e outros (2015)demonstraram que a EMTr de 10 Hz administrada sobre o dmPFC usando uma EMTr de bobina de cone duplo foi capaz de reduzir a frequência semanal de compulsão alimentar/purgação em mais de 50% em 16 de 28 pacientes (57%) que receberam 20 a 30 sessões diárias. A resposta clínica foi associada a uma conectividade frontoestriatal melhorada na investigação por fMRI em repouso. No entanto, este estudo não foi controlado por placebo.
A respeito deanorexia nervosa, apenas um estudo controlado por placebo com sessões repetidas realizadas em um tamanho de amostra maior que 10 pacientes foi publicado até o momento (Dalton e outros, 2018). Neste estudo, 32 pacientes com anorexia nervosa com duração de pelo menos 3 anos foram randomizados igualmente para receber 20 sessões de EMTr de alta frequência (HF-rTMS) real ou simulada no córtex pré-frontal lateral esquerdo (DLPFC). A estimulação real foi superior à simulada, especialmente para medidas de humor, em vez de sintomas de transtornos alimentares ou ganho de peso. Portanto, ainda é prematuro considerar a terapia com EMTr para transtornos alimentares na prática clínica (Rachid, 2018b).
12.5. Distúrbios do jogo
Desde 2014, apenas dois estudos cruzados controlados por placebo foram publicados neste domínio, mas baseados no efeito de sessões únicas. A HF-rTMS focal foi avaliada, aplicada ao DLPFC esquerdo em 22 pacientes (Gay e outros, 2017) ou para o DLPFC direito em 30 pacientes (Sauvaget e outros, 2018). Em um terceiro estudo (Zack e outros, 2016), dois protocolos reduziram o reforço ao jogo em 9 pacientes com jogo patológico: um protocolo de EMTr de 10 Hz usando uma bobina de cone duplo direcionada ao CPFm ou um protocolo de EMTc usando uma bobina em forma de 8 direcionada ao CPFdl direito. A partir desses dados esparsos e heterogêneos, nenhuma conclusão pode ser tirada.
13. Condições psiquiátricas diversas
13.1. Transtornos de ansiedade
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E (ansiedade OU pânico OU fobia)) identificou 120 artigos, incluindo apenas 5 estudos originais controlados por simulação com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
13.1.1. Transtorno de ansiedade generalizada
Desde 2014, três estudos controlados por placebo avaliaram a eficácia terapêutica da EMTr no transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
Em um estudo de Classe III, 1 Hz-rTMS foi aplicado usando um sistema de neuronavegação no DLPFC direito (definido por suas coordenadas estereotáxicas) em 25 pacientes com TAG, mas apenas 19 completaram o estudo (9 reais, 10 simulados) (Diefenbach e outros, 2016b). Após 30 sessões diárias (5 dias/semana durante 6 semanas com 900 pulsos/sessão a 90% do RMT), em comparação com o grupo simulado, o grupo de estimulação real apresentou significativamente mais respondedores e remitentes, definidos como uma redução daEscala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton(HARS) ≥ 50% e uma pontuação HARS pós-EMR < 8, respectivamente. Essa diferença foi encontrada ao final do protocolo de EMR e mantida no acompanhamento de 3 meses. Em estudos satélite, os mesmos autores demonstraram que a LF-EMR real do córtex pré-frontal direito também melhorou significativamente a autoavaliação.regulação emocional(Diefenbach e outros, 2016a) e qualidade do sono (Diefenbach e outros, 2019), em correlação com mudanças de conectividade funcional norede de modo padrão. Finalmente, uma “normalização” da conectividade funcional entre as regiões ACC dorsal e subgenual foi encontrada após rTMS real, mas não simulada, relacionada à melhora dos sintomas de preocupação (Assaf e outros, 2018).
Em outro estudo (Dilkov e outros, 2017), rTMS de 20 Hz foi aplicada a 110% do TMR no DLPFC direito (definido de acordo com a regra dos 5 cm) em 40 pacientes com TAG, randomizados para receber estimulação real (n = 15) ou simulada (n = 25). Após 25 sessões de rTMS (ao longo de 6 semanas com 360 pulsos/sessão), o grupo de estimulação real apresentou uma redução significativa na ansiedade (pontuação HARS) em comparação ao grupo simulado, que se manteve e até mesmo melhorou ligeiramente após um mês de acompanhamento.
Em um terceiro estudo (Huang e outros, 2018a), o alvo foi o PPC direito (local do eletrodo de EEG P4), e não o DLPFC. Um protocolo de rTMS de 1 Hz foi aplicado a esse alvo por 10 dias (1.500 pulsos/sessão a 90% do TRM) em 36 pacientes com TAG e insônia comórbidos, randomizados igualmente para um procedimento real ou simulado. Uma melhora significativa da ansiedade (avaliada pela pontuação HARS) foi observada apenas no grupo de estimulação real, correlacionando-se positivamente com a melhora daÍndice de Qualidade do Sono de PittsburghPontuação (PSQI). A taxa de respondedores e remetentes, definida nas pontuações HARS como emDiefenbach e outros (2016b), também foi significativamente maior após a estimulação real do que após a estimulação simulada.
No geral, esses três estudos não permitiram que nenhuma recomendação fosse feita para o uso de protocolos de rTMS para tratar TAG, dada a heterogeneidade nos alvos e frequências de estimulação.
13.1.2. Outros transtornos de ansiedade
Desde 2014, dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo relataram a eficácia terapêutica da EMTr para outros transtornos de ansiedade, nomeadamente transtorno do pânico e uma fobia específica (acrofobia, ou medo de altura). Em relação a esta última, o único estudo disponível (Herrmann e outros, 2017) testou apenas duas sessões de 10 Hz-rTMS do mPFC e, portanto, não foi considerado.
Para o estudo sobre transtorno de pânico, os resultados foram relatados em dois artigos (Deppermann e outros, 2014,Deppermann e outros, 2017). Este estudo duplo-cego foi realizado em 44 pacientes, com ou semagorafobia, igualmente randomizados para iTBS real ou simulado administrado no DLPFC esquerdo por 15 sessões diárias no primeiro terço de um curso de 9 semanas deTerapia Cognitivo-Comportamental(TCC). Embora tenha havido melhora geral dos sintomas, não foram encontradas diferenças entre os dois grupos (real vs. simulado). Anteriormente, doisECRsdescreveu os efeitos de 1 Hz-rTMS administrado a 110% RMT no DLPFC direito por 10 (Prasko e outros, 2007) ou 20 dias (Mantovani e outros, 2013). O primeiro estudo foi baseado em uma amostra menor (15 pacientes) e não resultou em diferenças significativas entre os grupos de estimulação real e simulada (Prasko e outros, 2007). Por outro lado, emMantovani e outros (2013)Uma melhora significativamente maior foi observada nos 12 pacientes que receberam estimulação real do que no grupo simulado (13 pacientes). No entanto, a heterogeneidade entre esses estudos não permite uma recomendação sobre a EMTr para o tratamento do transtorno do pânico.
13.2. Transtorno de estresse pós-traumático
No transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), o principal alvo cortical avaliado foi o córtex pré-frontal lateral direito (DLPFC), estimulado em baixa ou alta frequência. Em relação a estudos publicados antes de 2014, efeitos benéficos sobre os sintomas centrais do TEPT foram encontrados em três estudos controlados por simulação de Classe III, incluindo pelo menos 10 pacientes no grupo de estimulação real. Dois estudos demonstraram efeitos benéficos da EMTr-HF aplicada ao DLPFC direito em pequenas séries de 16 pacientes (10 reais, 6 simuladas) (Cohen e outros, 2004) e 20 pacientes (10 reais, 10 fictícios) (Boggio e outros, 2010). Um estudo mostrou efeitos benéficos da LF-rTMS administrada no DLPFC direito em 20 pacientes (10 reais, 10 simulados) (Watts e outros, 2012). No estudo deCohen e outros (2004), 8 pacientes adicionais receberam EMTr real de 1 Hz sobre o DLPFC direito (10 sessões diárias com 100 pulsos por sessão), mas o protocolo foi menos benéfico do que a EMTr de alta frequência. Finalmente,Boggio e outros (2010)também demonstraram uma redução significativa nos sintomas de TEPT após a aplicação de EMTr-HF no córtex pré-frontal lateral esquerdo (DLPFC), mas em menor extensão do que após a estimulação do lado direito. Neste estudo, o humor melhorou após a EMTr-HF no lado esquerdo, enquanto a ansiedade foi reduzida após a EMTr-HF no lado direito. A redução da ansiedade após a EMTr-HF no córtex pré-frontal lateral direito também foi observada porCohen e outros (2004). Assim, verificou-se que 10 sessões diárias de HF-rTMS do DLPFC direito proporcionam o maior impacto terapêutico em pacientes com TEPT, com Nível C de Evidência (Lefaucheur e outros, 2014). Este procedimento foi capaz de proporcionar melhora duradoura nos sintomas de TEPT, ainda significativa 3 meses após a última sessão (Boggio e outros, 2010), enquanto no caso da LF-rTMS, a eficácia terapêutica já estava diminuindo no acompanhamento de 2 meses (Watts e outros, 2012).
Desde 2014, apenas um estudo adicional controlado por placebo baseado em HF-rTMS do DLPFC direito foi relatado (Ahmadizadeh e Rezaei, 2018). Neste estudo, 58 pacientes com TEPT foram randomizados para receber rTMS real de 20 Hz apenas no DLPFC direito (n = 19) ou no DLPFC direito e esquerdo (n = 19) ou um procedimento simulado com uma bobina simulada (n = 20). Os parâmetros de estimulação consistiram em 10 sessões ao longo de 4 semanas (3 sessões/semana nas primeiras duas semanas e 2 sessões/semana nas últimas duas semanas) com 2.400 pulsos/sessão (em todo o DLPFC direito, ou 1.200 pulsos no DLPFC direito seguidos por 1.200 pulsos no DLPFC esquerdo), realizados a 100% do TMR, com o alvo do DLPFC definido de acordo com a regra dos 5 cm. A proporção de respondedores (definida como melhora na pontuação total da versão militar da lista de verificação de TEPT (PCL-M) ≥ 2 desvios-padrão) foi significativamente maior após a EMTr unilateral ou bilateral real em comparação à EMTr simulada (41,2%, 62,5% e 0% dos respondedores, respectivamente). Ao final do protocolo de 4 semanas, uma redução maior na pontuação total da PCL-M foi encontrada nos grupos de estimulação real (sem diferença significativa entre a estimulação unilateral e bilateral) em comparação ao grupo simulado. Os resultados “positivos” deste estudo de Classe II, além daqueles dos dois estudos de Classe III relatados anteriormente (Cohen e outros, 2004,Boggio e outros, 2010), permitem atingir um Nível B de Evidência (eficácia provável) em relação à aplicação de HF-rTMS no DLPFC direito no tratamento do TEPT.
Em relação à LF-rTMS do DLPFC direito, o estudo deWatts e outros (2012)mostrou vantagem da estimulação real em relação à simulação em 20 pacientes (10 reais, 10 simulados) e a deCohen e outros (2004)Não demonstraram benefício real do procedimento em 14 pacientes (8 reais, 6 simulados). Desde então, estudos adicionais controlados por simulados avaliaram este procedimento apenas em amostras pequenas (menos de 10 pacientes recebendo o protocolo real de LF-rTMS). Por exemplo, em uma série de 16 pacientes (7 reais, 9 simulados),Nam e outros (2013)demonstraram uma melhora maior ao longo do tempo (até 5 semanas de acompanhamento) na pontuação total da Escala de TEPT Administrada pelo Clínico (CAPS) e na subpontuação de revivescência após estimulação real versus simulada. O protocolo de EMTr consistiu em 15 sessões diárias (ao longo de 3 semanas) de EMTr de 1 Hz (1200 pulsos por sessão) administradas a 100% do TMR sobre o DLFPC direito (definido com a regra dos 5 cm).
Outros estudos combinaram LF-rTMS do DLFPC direito eterapia cognitiva. Primeiro, em um estudo cruzado controlado por simulação de 9 pacientes com TEPT,Osuch e outros (2009)encontrou uma melhora moderada emhiperexcitaçãosubpontuação do CAPS após tal protocolo combinado.Kozel e outros (2018)aplicou 1 Hz-rTMS ao DLPFC direito (definido com o método Beam-F4) imediatamente antes deProcessamento CognitivoTerapia (CPT) com duração de 12 a 15 sessões diárias (1.800 pulsos/sessão a 110% do TMR) em uma grande série de 62 veteranos militares (32 reais, 30 simulados). Um acompanhamento de 6 meses foi realizado por 59 pacientes. O grupo rTMS real + CPT apresentou maior melhora (avaliada por CAPS e PCL-M) em comparação ao grupo rTMS simulado + CPT ao final do protocolo de rTMS, com benefício sustentado por até 6 meses após o tratamento.
Assim, a LF-rTMS do DLPFC direito pode ser uma alternativa à HF-rTMS do DLPFC direito em pacientes com TEPT. Esses dois protocolos foram comparados em um estudo recente (Kozel e outros, 2019), incluindo 27 pacientes (14 pacientes tratados com rTMS de 1 Hz e 13 com rTMS de 10 Hz por 5 sessões/semana durante 6 semanas). Ambos os grupos apresentaram melhora significativa em vários escores de TEPT e depressão, sem qualquer vantagem para rTMS de LF ou HF, exceto no escore do Inventário de Funcionamento Psicossocial (IPF), no qual houve vantagem significativa para rTMS de 10 Hz. Em conclusão, em relação à rTMS de LF do córtex pré-frontal direito (DLPFC), um estudo de Classe III foi positivo (Watts e outros, 2012), dois estudos não atenderam ao requisito de 10 pacientes recebendo rTMS real e apresentaram resultados conflitantes (Cohen e outros, 2004,Nam e outros, 2013), enquanto outros dois estudos positivos avaliaram os efeitos da combinaçãoterapia cognitivae rTMS (Osuch e outros, 2009,Kozel e outros, 2018). Assim, e embora um estudo (Kozel e outros, 2019) não encontraram diferenças substanciais de eficácia para LF-rTMS em comparação com HF-rTMS do DLPFC direito (que tem Nível B de Evidência, veja acima), mais trabalho ainda é necessário antes de fazer uma recomendação relevante sobre o uso de LF-rTMS do DLPFC direito no tratamento de TEPT.
Finalmente, um grupo de pesquisa aplicou um protocolo de 20 Hz-rTMS em pacientes com TEPT após uma breve exposição a um roteiro do evento traumático na mesma sessão, durante 12 sessões ao longo de 4 semanas (Isserles e outros, 2013). Neste estudo, uma área bi-hemisférica do córtex pré-frontal medial (em vez do córtex pré-frontal lateral direito) foi estimulada usando uma bobina H1. A estimulação real, realizada em 9 pacientes, reduziu a pontuação total da Escala de TEPT Administrada pelo Clínico (CAPS) e várias subpontuações da CAPS, enquanto nenhuma alteração foi observada nos casos de estimulação simulada (9 pacientes) ou exposição prévia a um procedimento não traumático (8 pacientes). Uma aplicação de HF-rTMS mais ampla e medial sobre regiões pré-frontais não foi replicada até o momento.
13.3. Transtorno obsessivo-compulsivo
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação theta burst) E transtorno obsessivo-compulsivo) identificou 51 artigos, incluindo 9 estudos originais controlados por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias.
Para tratar o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), foi aplicada LF- ou HF-rTMS, usando uma bobina focal ou não focal, sobre vários alvos corticais, como o DLPFC (do hemisfério direito ou de ambos os hemisférios direito e esquerdo), o córtex orbitofrontal direito (OFC) ou regiões mais mediais, incluindo o mPFC-ACC e o (pré-)SMA (Lusicic e outros, 2018).
13.3.1. LF-rTMS das regiões orbitofrontais/pré-frontais
Em relação à estimulação focal (usando uma bobina em forma de 8) administrada a 1 Hz sobre o DLPFC direito, dois estudos independentes controlados por simulação foram publicados desde 2014 (Tabela 18). Um estudo (Elbeh e outros, 2016) mostrou a superioridade de 1 Hz-rTMS do DLPFC direito em comparação com 10 Hz-rTMS ou rTMS simulado administrado no mesmo alvo, para melhorarSintomas de TOC, avaliada pela Escala de Yale-Brown-Obsessivo-Compulsivo (YBOCS), bem como ansiedade, avaliada pela HARS. Neste estudo, 45 pacientes foram randomizados igualmente para receber 10 sessões de LF-rTMS real, HF-rTMS real ou um procedimento simulado. O segundo estudo (Seo e outros, 2016) também relataram a eficácia da EMTr de 1 Hz no DLPFC direito, em comparação com uma condição simulada, em uma série de 27 pacientes com TOC de gravidade pelo menos moderada e sem transtornos psiquiátricos comórbidos além da depressão. Em contraste, um estudo controlado por simulação realizado antes de 2014 (Alonso e outros, 2001) relataram resultados “negativos” sem alteração significativa na pontuação YBOCS após LF-rTMS real do DLPFC direito. No entanto, este estudo mais antigo foi baseado em uma amostra muito pequena (10 pacientes no grupo de estimulação real e 8 pacientes no grupo simulado) e uma estimulação não focal usando uma bobina circular. A rTMS focal de 1 Hz do DLPFC esquerdo também não demonstrou qualquer efeito sobreSintomas de TOCem um estudo anterior (Prasko e outros, 2006). No entanto, a partir dos dois estudos recentes de Classe II/III controlados por placebo que forneceram resultados “positivos”, um Nível C de Evidência (possível eficácia) pode ser proposto para LF-rTMS focal do DLPFC direito no TOC.
Tabela 18. LF-rTMS do DLPFC no transtorno obsessivo-compulsivo.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
30 (real: 15, falso: 15) | DLPFC direito (regra dos 5 cm), F8c | Bobina inclinada | 1 Hz, 100% RMT | 2000 pulsos, 10 sessões | Redução significativa das pontuações YBOCS e HARS no final do protocolo de 2 semanas (YBOCS: real: −45%, simulado: −6%; HARS: real: −41%, simulado: −6%) e 3 meses após YBOCS: real: −41%, simulado: −8%; HARS: real: −40%, simulado: −11%) | II | |
27 (real 14, falso 13) | DLPFC direito (regra dos 5 cm), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 100% RMT | 1200 pulsos, 15 sessões | Redução significativa da pontuação YBOCS no final do protocolo de 3 semanas (real: –32%, simulado: −12%). | III |
Dois estudos também realizaram rTMS de 1 Hz, mas utilizando uma bobina grande e não focal. Primeiro, em um estudo cruzado com 19 pacientes com TOC,Nauczyciel e outros (2014)1 Hz-rTMS aplicado sobre o COF direito usando uma bobina grande de cone duplo durante 10 sessões diárias (1200 pulsos/sessão). Apenas uma tendência a uma melhora maior foi observada após a estimulação real vs. simulada (redução de 19% vs. 6% na pontuação YBOCS, respectivamente). Resultados mais benéficos já haviam sido publicados anteriormente porRuffini e outros (2009)usando 1 Hz-rTMS aplicado ao OFC esquerdo usando uma bobina focal em formato de 8.
Em segundo lugar,Carmi e outros (2018)Utilizaram uma bobina H7, projetada para estimular uma área bi-hemisférica do mPFC, incluindo o ACC. Uma sessão diária de EMTr foi realizada durante cinco semanas a 1 Hz, mas também a 20 Hz, ou de acordo com um procedimento simulado. Melhora clínica, medida pelo YBOCS, foi observada após EMTr de alta frequência, mas não após EMTr de baixa frequência, em comparação com o procedimento simulado. A partir desses resultados, não se pode tirar nenhuma conclusão sobre o uso de EMTr de baixa frequência não focal das regiões orbitofrontais/pré-frontais no TOC.
13.3.2. HF-rTMS de regiões pré-frontais
Outros grupos de pesquisa avaliaram a eficácia da HF-rTMS (em vez da LF-rTMS) administrada com uma bobina focal ou não focal sobre regiões pré-frontais para melhorar os sintomas de TOC.
Antes de 2014, dois estudos controlados por simulação avaliaram o valor da HF-rTMS focal administrada no DLPFC direito, ambos não mostrando nenhuma diferença significativa entre os procedimentos reais e simulados (Sarkhel e outros, 2010,Mansur e outros, 2011). Esses resultados são consistentes com aqueles relatados porElbeh e outros (2016)demonstrando a ausência de superioridade da EMTr de 10 Hz no DLPFC direito em comparação com um procedimento simulado. Da mesma forma, a EMTr de alta frequência focal no DLPFC esquerdo demonstrou ser ineficaz para melhorar o TOC resistente ao tratamento (Sachdev e outros, 2007).
HF-rTMS focal, mas bilateral, das regiões DLPFC foi realizada em 3 estudos publicados pelo mesmo grupo de autores (Haghighi e outros, 2015,Jahangard e outros, 2016,Shayganfard e outros, 2016). Eles aplicaram EMTr bi-hemisférica de 20 Hz usando uma bobina em formato de 8 sobre o DLPFC esquerdo e, em seguida, sobre o direito (direcionado de acordo com a regra dos 5 cm) na mesma sessão (750 pulsos por hemisfério e por sessão a 100% do TRM) durante 10 sessões. Esses três estudos cruzados, incluindo 10 a 21 pacientes, relataram a superioridade da EMTr de alta frequência real em comparação com o procedimento simulado (bobina inclinada) na melhora dos sintomas de TOC (redução média de 30 a 35% na pontuação YBOCS na condição de estimulação real, em comparação com uma redução de menos de 5% na condição simulada). As funções cognitivas, mas não as executivas, também melhoraram.
Em um estudo (Ma e outros, 2014), uma bobina circular foi usada para estimular uma região mais medial, centralizada a meio caminho entre o DLPFC direito e esquerdo (definido de acordo com os locais F4-P4 e F3-P3, respectivamente). Neste estudo controlado por simulação de 46 pacientes (25 reais, 21 simulados), a frequência de pulso da rTMS foi sincronizada com a frequência alfa (8–12 Hz) da atividade de EEG previamente registrada em cada indivíduo. Os efeitos benéficos de 10 sessões de HF-rTMS (648–872 pulsos/sessão entregues a 80% do RMT) foram relatados no final do tratamento de 2 semanas e no acompanhamento de 1 semana no grupo de estimulação real vs. simulada, tanto na pontuação YBOCS (redução de 32–34% vs. 15–18%, respectivamente) quanto na pontuação HARS (redução de 34–36% vs. 14–22%, respectivamente).
Como mencionado anteriormente,Carmi e outros (2018)utilizaram uma bobina H7 para estimular uma região bi-hemisférica ampla e profunda do mPFC-ACC, com provocação individualizada dos sintomas antes das sessões de EMTr. A melhora clínica foi observada após EMTr de 20 Hz (n = 7), mas não após EMTr de LF (n = 8), em comparação com a simulação (n = 8), com uma porcentagem significativamente maior de respondedores (definida como redução de YBOCS > 30%) por pelo menos um mês após a última sessão de EMTr. Devido a essa análise interina, o recrutamento para o grupo de LF foi interrompido e os resultados de umensaio multicêntrico maiorcomparando HF-rTMS com simulação, coordenado pelo mesmo grupo, foram publicados recentemente (Carmi e outros, 2019). Uma diferença significativa na redução das pontuações YBOCS foi encontrada entre os pacientes que concluíram o estudo ao comparar HF-rTMS (n = 42, 45,2% dos respondedores) com a simulação (n = 45, 17,8% dos respondedores), o que permitiu a aprovação do FDA para HF-rTMS não focal para estimulação bilateral das regiões mPFC-ACC, combinada com provocação individualizada de sintomas, no TOC.
Um protocolo amplo e profundo de HF-rTMS também foi avaliado em pacientes com TOC usando uma bobina de cone duplo para estimular a conectividade dmPFC-ACC, conforme realizado pelo mesmo grupo de pesquisa em depressão (Bakker e outros, 2014,Downar e outros, 2014,Salomons e outros, 2014). Em um estudo de Classe IV com um desenho aberto (Dunlop e outros, 2016), 20 pacientes com TOC resistente ao tratamento receberam 20 sessões diárias (ao longo de 4 semanas) de rTMS de 10 Hz administrada no dmPFC esquerdo e depois no direito na mesma sessão (3000 pulsos por hemisfério e por sessão) usando uma bobina de cone duplo e um sistema de navegação. A localização do alvo correspondeu a 25% da distância total do násio ao ínion, ligeiramente anterior à localização do alvo pré-SMA. Dez pacientes (50%) responderam ao procedimento de rTMS (melhora ≥ 50% na pontuação YBOCS). A resposta clínica correlacionou-se com a redução de uma maior conectividade dmPFC-estriado ventral na linha de base, avaliada por fMRI em estado de repouso.
Embora existam vários estudos positivos de Classe II e III para rTMS-HF pré-frontal em TOC, os métodos utilizados são muito heterogêneos para fazer qualquer recomendação sobre o uso de rTMS, aplicado focalmente sobre o DLPFC direito e/ou esquerdo, ou menos focalmente sobre as regiões pré-frontais usando uma bobina circular, H7 ou de cone duplo. No entanto, como mencionado acima, o FDA aprovou recentemente o uso de rTMS profunda como adjuvante para o tratamento de pacientes adultos que sofrem de TOC (em 16 de agosto de 2018), de acordo com o protocolo descrito no estudo deCarmi e outros (2018)e as descobertas subsequentes relatadas em um estudo randomizado multicêntrico de aproximadamente 100 pacientes com TOC (Carmi e outros, 2019). Este protocolo consiste em usar uma bobina H7 para estimular uma região bi-hemisférica mPFC-ACC a 20 Hz.
13.3.3. LF-rTMS de pré-SMA
Antes de 2014, dois estudos controlados por simulação relataram resultados de rTMS de 1 Hz administrado bilateralmente na área motora pré-suplementar (pré-SMA) por 4 semanas em 18 pacientes (9 reais, 9 simulados) (Mantovani e outros, 2010) ou 2 semanas em 22 pacientes (12 reais, 10 simulados) (Gomes e outros, 2012). Ambos os estudos avaliaram a redução média da pontuação YBOCS e a taxa de resposta após a estimulação real em comparação com um procedimento simulado. Resultados benéficos foram relatados, mas foram significativos em comparação com o controle simulado apenas no estudo deGomes e outros (2012).
Desde 2014, três estudos adicionais controlados por placebo investigaram a eficácia do LF-rTMS, direcionado de forma semelhante ao pré-SMA (Tabela 19). Quando comparado a uma condição simulada, a estimulação real foi considerada mais eficaz para melhorar os sintomas do TOC em um estudo (Hawken e outros, 2016). Em contraste, a estimulação bilateral pré-SMA foi considerada ineficaz nos outros dois estudos (Pelissolo et al., 2016;19(8).,Arumugham e outros, 2018). Em um desses estudos (Pelissolo e outros, 2016), a localização do alvo pré-AME foi definida em ressonância magnética individual usando um sistema de navegação e todos os pacientes apresentavam sintomas graves de TOC refratários a medicamentos. No segundo estudo (Arumugham e outros, 2018), os pacientes foram menos graves, incluindo respondedores parciais amedicamentos antidepressivos.
Tabela 19. LF-rTMS bilateral do pré-SMA no transtorno obsessivo-compulsivo.
Artigos | Número de pacientes | Alvo, tipo bobina | Condição de controle | Frequência e intensidade da estimulação | Número de pulsos/sessão e número de sessões | Efeitos clínicos significativos da condição real versus simulada | Classe do estudo |
22 (real: 10, falso: 12) | Pré-SMA (definido como 15% anterior a Cz, na linha násio-ínion), F8c | Bobina inclinada | 1 Hz, 110% RMT | 1200 pulsos, 25 sessões | Redução significativa da pontuação YBOCS no final do protocolo de 6 semanas (real: −40%, simulado: −5%), com benefício mantido 6 semanas após a última sessão de rTMS | III | |
34 (real: 19, falso: 15) | Pré-SMA (definido usando sistema de navegação guiada por imagem), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 100% RMT | 1500 pulsos, 20 sessões | Nenhuma diferença entre a estimulação real e simulada na redução da pontuação YBOCS (real: −13%, simulada: −11%) e na taxa de resposta (redução YBOCS > 25%: real: 10%, simulada: 20%) no final do protocolo de 4 semanas | II | |
36 (real: 19, falso: 17) | Pré-SMA (definido como 15% anterior a Cz, na linha násio-ínion), F8c | Bobina falsa | 1 Hz, 100% RMT | 1200 pulsos, 18 sessões | Nenhuma diferença entre a estimulação real e simulada na redução de YBOCS | III |
Na meta-análise deRehn e outros (2018)Verificou-se que a EMTr produziu, em geral, um efeito modesto na redução dos escores de YBOCS, e a EMTr-LF do pré-AME produziu as maiores reduções em relação a outros alvos corticais e à frequência de estimulação. No entanto, de acordo com nossos critérios, levando em consideração resultados conflitantes entre estudos sobre a significância do efeito diferencial entre estimulação real e simulada, nenhuma recomendação pode ser feita até o momento para a EMTr-LF do pré-AME no contexto do TOC.
Outros estudos exploraram ainda mais o potencial terapêutico da EMTr no TOC, utilizando diferentes abordagens. Em um estudo (Kang e outros, 2009b), LF-rTMS foi administrado sequencialmente no DLPFC direito eSMA(1200 pulsos por local e por sessão a 100-110% do TMR) em 20 pacientes randomizados igualmente para receber 10 sessões de estimulação real ou simulada. Não foi observado efeito significativo do procedimento real nos escores de YBOCS e depressão em comparação ao controle simulado (mola inclinada).
Finalmente, num estudo aberto e naturalista,Singh e outros (2019)visava tanto o bilateralSMA(46 pacientes) ou o COF esquerdo (33 pacientes) usando EMTr de 1 Hz em TOC resistente a medicamentos. A maioria dos pacientes (57%) preencheu os critérios para resposta clínica parcial (redução da pontuação YBOCS > 25%) e 40% foram respondedores “completos” (redução da pontuação YBOCS > 35%). No entanto, não houve diferença significativa entre os pacientes que receberam EMTr de baixa frequência em comparação com a SMA bilateral ou o COF esquerdo. A presença de depressão comórbida e uma pontuação YBOCS basal mais alta foram associadas a uma menor resposta à EMTr.
13.4. Transtornos do espectro autista
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (rTMS OU estimulação de explosão teta) E autismo) identificou 29 artigos, incluindo apenas um estudo original controlado por placebo com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias (Enticott e outros, 2014). Neste estudo controlado por simulação, 28 adultos com transtorno de Asperger (15 reais, 13 simulados) foram submetidos a 10 sessões diárias de EMTr profunda de 5 Hz (1.500 pulsos/sessão) usando uma bobina HAUT (bobina H3), projetada para estimular o CPFmd bilateralmente. Uma redução significativa nos sintomas de relacionamento social (especialmente ansiedade autocentrada durante situações sociais difíceis e emocionais) foi observada após a estimulação real, e não no grupo simulado.
Outro estudo comparou o efeito de 1 Hz-rTMS do DLPFC esquerdo (local F3, 20 sessões diárias, 1500 pulsos/sessão, 90% do RMT) e tDCS anódico sobre o mesmo alvo em 24 crianças com transtorno do espectro autista (Gomez e outros, 2017). Neste estudo aberto (Classe IV), crianças < 10 anos receberam tDCS, enquanto crianças > 11 anos receberam rTMS. Uma melhora significativa na gravidade dos sintomas nas pontuações relacionadas ao autismo foi observada no grupo rTMS, sem diferença entre as alterações induzidas por rTMS e tDCS.
Até onde sabemos, todos os outros estudos de rTMS/TBS realizados no contexto do autismo tiveram um desenho aberto ou foram baseados em sessões únicas e não atenderam aos nossos requisitos de estudo. Por exemplo, um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e cruzado avaliou o valor de sessões únicas de iTBS aplicadas bilateralmente sobre o DLPFC ou o posterior.sulco temporal superior(pSTS) em 19 adultos com transtorno do espectro autista (Ni e outros, 2017). Comparado a um controle simulado ativo (estimulação real sobre o ínion), o tempo de reação no Conners’Teste de Desempenho Contínuofoi reduzido após a sessão de iTBS aplicada sobre o DLPFC bilateral, mas não sobre o pSTS. Um estudo piloto aberto também mostrou que 15 sessões de iTBS aplicadas sobre o DLPFC direito sob orientação de neuronavegação poderiam melhorar as funções executivas, a pontuação YBOCS ecomportamentos repetitivosem 10 pacientes com transtorno do espectro autista (Abujadi e outros, 2018).
No geral, as evidências existentes sobre o uso de rTMS para tratar vários aspectos dos transtornos do espectro autista são relativamente fracas, levando-se em consideração os pequenos tamanhos de amostra, a heterogeneidade na apresentação clínica e nas medidas, e a variedade de protocolos e alvos de rTMS entre os estudos (Barahona-Corrêa et al., 2018,Cole e outros, 2019).
13.5. Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
Uma busca no PubMed (palavras-chave: (EMTr OU estimulação teta burst) E transtorno de déficit de atenção e hiperatividade) identificou 11 artigos, mas nenhum estudo original controlado por simulação com pelo menos 10 pacientes recebendo estimulação real por várias sessões diárias. Apenas um estudo original controlado por simulação merece ser mencionado, que é o estudo dePaz e outros (2018). Neste estudo, HF-rTMS profundo foi realizado em áreas bilaterais do DLPFC usando uma bobina H5 (20 sessões de 1980 pulsos/sessão administradas a 18 Hz) em 22 adultos com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (9 reais, 13 simulados), mas não resultou em nenhum benefício clínico.
13.6. Retardo mental
Vale a pena mencionar um único estudo de Classe IV realizado em 45 crianças destras com retardo mental de várias etiologias (Qiu e outros, 2016). Em 24 crianças de 2 a 3 anos de idade, um protocolo de 10 dias de HF-rTMS não navegado do lado esquerdoIFG(área de Broca) foi realizada em conjunto com o treinamento tradicional de linguagem, enquanto 21 crianças da mesma idade receberam apenas treinamento de linguagem. O procedimento combinado (EMTr-HF + treinamento de linguagem) produziu melhor melhora clínica do que o treinamento de linguagem realizado isoladamente, em termos de capacidade motora e competência linguística. Este resultado está em linha com os descritos acima para a reabilitação deafasia.
13.7. Distúrbios neurológicos funcionais
Um estudo cruzado de Classe III, controlado por placebo, foi conduzido para verificar se a EMTr, sem outras terapias concomitantes, pode melhorar a flacidez funcionalparesia(Broersma e outros, 2015). Este estudo incluiu 12 pacientes com doença unilateral ou assimétricaparesiacom duração de 4 semanas a 25 anos, mas apenas 8 desses 12 pacientes receberam procedimentos de rTMS reais e simulados. Esses procedimentos consistiram em rTMS neuronavegado de 15 Hz aplicados sobre a área M1 da mão contralateral ao(s) membro(s) parético(s) uma vez ao dia durante 10 dias úteis consecutivos (9000 pulsos/sessão a 80% do TMR). Um aumento objetivo na força muscular da mão parética (medido por um dinamômetro) foi encontrado após estimulação real (+24% em média), mas não após procedimento simulado realista (+6%). No entanto, avaliações subjetivas mostraram que os pacientes não perceberam essa melhora motora medida objetivamente. Além disso, nenhum acompanhamento de longo prazo foi incluído neste estudo e, portanto, ainda precisa ser demonstrado que a rTMS pode ter um benefício terapêutico real em pacientes com paresia funcional.
14. Resumo das recomendações
Este trabalho atualiza as recomendações baseadas em evidências que foram previamente estabelecidas por um grupo de especialistas europeus em relação às potenciais aplicações terapêuticas da rTMS nos domínios neurológico, otorrinolaringológico e psiquiátrico (Lefaucheur e outros, 2014). As novas recomendações estão resumidas emTabela 20.
Tabela 20. Resumo das recomendações sobre a eficácia da EMTr de acordo com a indicação clínica.
Dor neuropática | Eficácia analgésica definitiva da HF-rTMS de M1 contralateral ao lado da dor (Nível A), enquanto a LF-rTMS é provavelmente ineficaz (Nível B) |
SDRC tipo I | Possível eficácia analgésica da HF-rTMS de M1 contralateral ao lado da dor (Nível C) |
Fibromialgia | Provável eficácia da HF-rTMS do M1 esquerdo na melhoria da qualidade de vida de pacientes com fibromialgia (Nível B) |
Fibromialgia | Provável eficácia analgésica da HF-rTMS do DLPFC esquerdo em pacientes com fibromialgia (Nível B) |
Doença de Parkinson | Provável eficácia da HF-rTMS de regiões M1 bilaterais em sintomas motores de pacientes com DP (Nível B) |
Doença de Parkinson | Provável eficácia antidepressiva da HF-rTMS do DLPFC esquerdo em pacientes com DP (Nível B) |
Acidente vascular cerebral | Eficácia definitiva da LF-rTMS do M1 contralesional na recuperação motora da mão no estágio pós-agudo (Nível A) |
Acidente vascular cerebral | Provável eficácia da HF-rTMS do M1 ipsilesional na recuperação motora da mão no estágio pós-agudo (Nível B) |
Acidente vascular cerebral | Possível eficácia da LF-rTMS do M1 contralesional na recuperação motora da mão no estágio crônico (Nível C) |
Afasia pós-AVC | Provável eficácia da LF-rTMS do IFG direito na recuperação da afasia não fluente no estágio crônico (Nível B) |
Negligência hemiespacial | Possível eficácia da cTBS do parietal esquerdo contralesional na recuperação da heminegligência visuoespacial na fase pós-aguda do acidente vascular cerebral (Nível C) |
Esclerose múltipla | Provável eficácia do iTBS da área da perna de M1 contralateral ao membro mais afetado (ou ambos M1) na espasticidade dos membros inferiores (Nível B) |
Epilepsia | Possível eficácia antiepiléptica da LF-rTMS do foco epiléptico (Nível C) |
Doença de Alzheimer | Possível eficácia da rTMS-COG multissítio para melhorar a função cognitiva, a memória e o nível de linguagem de pacientes com DA, especialmente em um estágio leve/inicial da doença (Nível C) |
Zumbido | Possível eficácia da LF rTMS do córtex auditivo do hemisfério esquerdo (ou contralateral à orelha afetada) no zumbido crônico (Nível C) |
Depressão | Eficácia antidepressiva definitiva da HF-rTMS do DLPFC esquerdo na depressão maior usando uma bobina em forma de 8 ou uma bobina H1 (Nível A) |
Depressão | Eficácia antidepressiva definitiva da HF-rTMS profunda sobre o DLPFC esquerdo na depressão maior (Nível A) |
Depressão | Provável eficácia antidepressiva da LF-rTMS do DLPFC direito na depressão maior (Nível B) |
Depressão | Provável eficácia antidepressiva da LF-rTMS bilateral direita e da HF-rTMS esquerda do DLPFC na depressão maior (Nível B) |
Depressão | Provável eficácia antidepressiva da cTBS bilateral direita e da iTBS esquerda do DLPFC na depressão unipolar grave (Nível B), enquanto a cTBS unilateral direita é possivelmente ineficaz (Nível C) |
Depressão | Possivelmente nenhuma eficácia antidepressiva diferencial entre: LF-rTMS direita vs. HF-rTMS esquerda, rTMS bilateral vs. unilateral do DLPFC e rTMS realizada isoladamente vs. combinada com antidepressivos (Nível C) |
Transtorno de estresse pós-traumático | Provável eficácia da HF-rTMS do DLPFC direito no TEPT (Nível B) |
Transtorno obsessivo-compulsivo | Possível eficácia da LF-rTMS do DLPFC direito no TOC (Nível C) |
Esquizofrenia: alucinações auditivas | Possível eficácia da LF-rTMS do TPC esquerdo em alucinações auditivas na esquizofrenia (Nível C) |
Esquizofrenia: sintomas negativos | Possível eficácia da HF-rTMS do DLPFC esquerdo nos sintomas negativos da esquizofrenia (Nível C) |
Vício e desejo | Possível eficácia da HF-rTMS do DLPFC esquerdo no desejo e consumo de cigarro (Nível C) |
Em todas as outras condições, não há “nenhuma recomendação”, o que significa a ausência de dados suficientes para fazer uma recomendação, mas não a evidência de ausência de efeito. Recomendações que mudam em relação ao nosso trabalho anterior (Lefaucheur e outros, 2014) são mostrados em negrito.
A evidência de nível A (eficácia definitiva) ainda é proposta para HF-rTMS de M1 contralateral ao lado da dor emdor neuropáticae para HF-rTMS do DLPFC esquerdo em pacientes com TDM, usando uma bobina em formato de 8, mas também uma bobina H1. A mesma recomendação é agora proposta para LF-rTMS do M1 contralesional na recuperação motora da mão na fase pós-aguda do AVC.
Evidências de nível B (eficácia provável) ainda são propostas para: (i) LF-rTMS do DLPFC direito em pacientes com TDM; (ii) HF-rTMS do DLPFC esquerdo para o tratamento da depressão em pacientes com DP. A mesma recomendação agora é proposta em 9 novas condições: (i) HF-rTMS do M1 esquerdo para melhorarqualidade de vidade pacientes comfibromialgia; (ii) HF-rTMS do DLPFC esquerdo no alívio da dor em pacientes comfibromialgia; (iii) HF-rTMS de regiões M1 bilaterais na melhora dos sintomas motores de pacientes com DP; (iv) HF-rTMS de M1 ipsilesional na promoção da recuperação motora da mão no estágio pós-agudo do AVC; (v) iTBS do córtex motor da perna no alívio da espasticidade dos membros inferiores na EM; (vi) LF-rTMS de IFG direito na promoção da recuperação da afasia não fluente no estágio crônico do AVC; (vii) LF-rTMS bilateral do lado direito e HF-rTMS do lado esquerdo do DLPFC em MDD; (viii) cTBS bilateral do lado direito e iTBS do lado esquerdo do DLPFC na depressão unipolar grave; (ix) HF-rTMS do DLPFC direito emTEPT.
A evidência de nível C (possível eficácia) ainda é proposta para: (i) HF-rTMS de M1 contralateral ao lado da dor emSDRC tipo I; (ii) cTBS do PPC esquerdo contralesional em visuoespacialheminegligênciarecuperação na fase pós-aguda do AVC; (iii) LF-rTMS dofoco epilépticopara tratar epilepsia crônica; (iv) LF-rTMS docórtex auditivodo hemisfério esquerdo (ou contralateral à orelha afetada) no zumbido crônico; (v) de LF-rTMS do TPC esquerdo emalucinações auditivasna esquizofrenia; (vi) HF-rTMS do DLPFC esquerdo sobre o desejo e o consumo de cigarro. Em nosso trabalho anterior, o nível de evidência diminuiu de B para C em três condições que foram: (i) LF-rTMS do M1 contralesional na recuperação motora da mão no estágio crônico do AVC; (ii) a eficácia antidepressiva diferencial entre: LF-rTMS direita vs. HF-rTMS esquerda, rTMS bilateral vs. unilateral do DLPFC e rTMS realizada sozinha vs. combinada com antidepressivos; (iii) HF-rTMS do DLPFC esquerdo sobre os sintomas negativos da esquizofrenia. Em contraste, o nível de evidência aumentou para C em duas outras condições, a saber: (i) rTMS-COG multissítio para melhorar a função cognitiva, a memória e o nível de linguagem de pacientes com DA, especialmente em um estágio leve/inicial da doença; (ii) LF-rTMS do DLPFC direito emTOC.
Para condições para as quais nenhuma recomendação foi proposta, isso não significa que nenhum efeito possa ser obtido em respondedores selecionados, levando em consideração a alta resposta interindividual aos protocolos de EMTr. Por outro lado, as recomendações atuais baseiam-se nas diferenças alcançadas na eficácia terapêutica entre protocolos de EMTr reais e simulados, replicadas em um número suficiente de estudos independentes. Isso não significa que o benefício produzido pela EMTr inevitavelmente atinja um nível de relevância clínica.
Em comparação com as meta-análises, várias limitações do presente estudorevisão sistemáticadeve ser reconhecido. Por exemplo, nas meta-análises publicadas na Biblioteca Cochrane (Li e outros, 2014;(9):,Pollock e outros, 2014;(11):,Dougall e outros, 2015;(8):,Chen e outros, 2016;(8):,Banho e outros, 2018,O’Connell e outros, 2018), dois critérios importantes são levados em consideração na avaliação do risco de viés, que são o tamanho da amostra e a duração do estudo. Em relação ao tamanho da amostra, as revisões Cochrane atribuem um alto risco de viés para estudos com menos de 50 participantes por braço, um risco de viés incerto para estudos com entre 50 e 199 participantes por braço e um baixo risco de viés apenas para estudos com 200 ou mais participantes por braço. No entanto, tais tamanhos de amostra raramente são alcançados em estudos de EMTr e, no presente trabalho, diferenciamos os estudos apenas de acordo com se eles tinham mais ou menos de 25 ou 10 pacientes no braço de estimulação real (estudos Classe I vs. II-III).
Em relação à duração do estudo, as revisões Cochrane atribuem um baixo risco de viés para estudos com acompanhamento de 8 semanas ou mais, um risco de viés pouco claro para estudos com acompanhamento de 2 a 7 semanas e um alto risco de viés para estudos com acompanhamento inferior a 2 semanas. A duração do acompanhamento não foi levada em consideração no presente trabalho, mas deve-se admitir que a grande maioria dos estudos envolveu um acompanhamento que não excedeu algumas semanas durante ou além do período de estimulação.
Uma avaliação altamente estruturada da qualidade das evidências fornecidas por estudos em literatura controversa, como a EMTr, também pode fornecer respostas sobre o valor terapêutico desta intervenção. O sistema de Avaliação, Desenvolvimento e Classificação de Recomendações (GRADE) (Balshem e outros, 2011,Guyatt e outros, 2011,Schünemann e outros, 2011) integra múltiplos aspectos dos estudos publicados em uma classificação crítica da qualidade da evidência. No sistema GRADE, a evidência do resultado de um estudo é categorizada como alta, moderada, baixa ou muito baixa com base na confiança dos especialistas na estimativa do efeito. Essa avaliação leva em consideração 5 fatores que podem rebaixar o nível de qualidade de um conjunto de evidências: (i) limitações no desenho e execução dos estudos (risco de viés na seleção de pacientes, alocação de grupos, cegamento, relato seletivo…), (ii) inconsistência (heterogeneidade inexplicada de resultados entre os estudos), (iii) indireção (de acordo com diferenças na definição da população, intervenções, medidas de desfecho ou comparações), (iv) imprecisão (tamanho pequeno da amostra, intervalos de confiança amplos) e (v) viés de publicação (superestimação do efeito porque resultados positivos têm maior probabilidade de serem relatados do que resultados negativos ou nulos).
Avaliar para cima ou para baixo a qualidade do conjunto de evidências para cada desfecho é uma questão de julgamento. No presente trabalho, o risco de viés relacionado às limitações do estudo foi levado em consideração para rebaixar da Classe I para a Classe II os estudos que incluíram 25 ou mais pacientes no braço de estimulação real ou da Classe II para a Classe III os estudos com uma amostra menor. Inconsistência e indiretividade também foram consideradas, por exemplo, em relação à influência da heterogeneidade dos padrões do protocolo de EMTr, perfis clínicos dos pacientes, tipos de sintomas tratados ou medidas de desfecho. Por outro lado, não estimamos o tamanho do efeito do tratamento, o que geralmente é feito calculando a diferença média padronizada (DMP) nos resultados fornecidos pelo tratamento ativo (EMTr real) e pelo comparador placebo (EMTr simulada) entre os estudos. Esse cálculo permite padronizar os resultados e obter um tamanho de efeito combinado, independentemente da variabilidade do efeito da intervenção entre os estudos combinados para as análises.
Não realizamos essa avaliação quantificada e, em vez disso, focamos no fato de que os resultados foram replicados por equipes independentes. De fato, a maioria das meta-análises não leva em conta que amostras grandes podem vir de uma única equipe ou rede de pesquisa, com redundâncias quanto à origem dos dados publicados. Além disso, deve-se sempre ter em mente que estudos muito grandes têm maior probabilidade de encontrar uma diferença estatisticamente significativa para um efeito trivial que realmente não faz sentido clínico (Ioannidis, 2005). Portanto, além do tamanho das amostras, o foco na replicação dos resultados desempenha um papel importante na melhoria da confiabilidade dos resultados da pesquisa (Ioannidis, 2014). Em nosso trabalho, para estudos baseados na mesma metodologia aplicada a pacientes com o mesmo perfil clínico, apenas um estudo foi selecionado por grupo de pesquisa, no máximo. O fato de os resultados terem sido reproduzidos por equipes independentes em artigos diferentes claramente teve mais impacto em nosso estudo do que em um estudo multicêntrico baseado em uma amostra muito grande. Isso explica por que um nível semelhante de evidência pode ser atribuído neste trabalho aos efeitos da EMTr na dor, no AVC e no TDM, embora os tamanhos das amostras tenham sido significativamente maiores nesta última condição.
Em conclusão, diferenças na metodologia de análise de dados levam a diferenças no nível de evidência entre revisões sistemáticas e meta-análises. Por exemplo, em outras revisões sistemáticas baseadas no sistema GRADE, o nível de evidência da eficácia da EMTr foi menor do que em nosso trabalho. Por exemplo, a EMTr de alta frequência do córtex motor alcançou uma recomendação “fraca para” emdor neuropáticae fibromialgia (Cruccu e outros, 2016) com evidências de baixa qualidade para efeitos de curto prazo na dor crônica e na qualidade de vida, devido a questões de cegamento e precisão (O’Connell e outros, 2018). Por outro lado, outras meta-análises relataram uma redução significativaeficácia analgésicade rTMS ativo comparado a rTMS simulado de acordo com a medição do tamanho do efeito com base em SMD (Jin e outros, 2015) ou odds ratios (ORs) de até 4 (Goudra e outros, 2017). Em relação aos efeitos terapêuticos na depressão, uma meta-análise relatou ORs mais elevados para vários procedimentos de rTMS (variando entre 1,7 e 7,4) (Mutz e outros, 2018) do que o demonstrado para a maioria dos medicamentos antidepressivos (variando entre 1,4 e 2,1) (Cipriani e outros, 2018).
Embora a EMTr tenha sido aprovada ou liberada para “segurança e eficácia” em diversas indicações terapêuticas por agências reguladoras, como a FDA, ainda há necessidade de estudos substancialmente maiores e rigorosamente planejados, incluindo particularmente sessões mais longas de estimulação. Conforme enfatizado em nosso artigo anterior, estudos futuros de EMTr devem ganhar em rigor e poder nos seguintes elementos: delineamento randomizado de grupos paralelos, tamanho amostral suficiente, direcionamento preciso, especialmente utilizando neuronavegação e sistemas de braço robótico, procedimento simulado realista (Rossi e outros, 2007,Mennemeier e outros, 2009), duplo-cego e medidas de resultados clinicamente relevantes.
Por outro lado, os desenvolvimentos técnicos incluem novas formas de bobinas e geometria de campo magnético (Deng e outros, 2013,Deng e outros, 2014,Tendler e outros, 2016,Goetz e Deng, 2017,Koponen e outros, 2017), e estratégias personalizadas, baseadas em métodos de neuroimagem (por exemplo, fMRI ouressonância magnética por tensor de difusãotractografia) (Grefkes e Fink, 2014,Bergmann e outros, 2016,Diekhoff-Krebs e outros, 2017), em métodos neurofisiológicos (por exemplo, EEG de alta resolução) (Bergmann e outros, 2016), no método TMS-EEG concorrente (Tremblay e outros, 2019), ou na resposta clínica a sessões de teste individuais (Kreuzer e outros, 2017). Todos esses dados podem servir para adaptar o protocolo rTMS a uma abordagem de medicina personalizada.
Até mesmo as aplicações terapêuticas personalizadas da EMTr foram sempre realizadas com um design de circuito aberto até o momento, enquanto uma das abordagens mais promissoras é considerar a EMTr em uma configuração de circuito fechado (Gharabaghi e outros, 2014,Karabanov e outros, 2016,Zrenner e outros, 2016,Zrenner e outros, 2018,Mansouri e outros, 2018). Uma configuração de circuito fechado significa que todos os pulsos de EMT são entregues em um horário bem definido, geralmente de acordo com a atividade do EEG registrada e analisada em tempo real. Usando essa estratégia, a EMTr pode ser acoplada aatividades neuronaispara procedimento de estimulação adaptativa e dependente do estado cerebral. Um novo design de bobina poderia ser desenvolvido para oferecer a possibilidade de estimulação online em múltiplos locais do cérebro, de acordo com a ocorrência de gatilhos neurais específicos, em um procedimento de estimulação controlado por feedback (Koponen e outros, 2018).
Finalmente, além dos níveis estatísticos de evidência ou estimativas do tamanho do efeito e nossa confiança nessas estimativas, a importância clínica da eficácia terapêutica proposta deve ser considerada. O presente trabalho apenas fornece argumentos para estar confiante de que alguns protocolos de EMTr fazem algo que é diferente de um placebo em algumas indicações, mas não que os resultados obtidos são clinicamente relevantes. A relevância clínica na prática de rotina também requer que a terapia com EMTr forneça efeitos benéficos a longo prazo. A janela de tempo ideal para aplicar o tratamento com EMTr também deve ser especificada, ou seja, seu lugar na árvore de decisão terapêutica, especialmente no tratamento de TDM e dor crônica. Provavelmente é melhor definido em outras condições clínicas, como acidente vascular cerebral motor, para o qual os requisitos para usar EMTr nos estágios pós-agudo ou crônico são diferentes. No entanto, dadas as definições relativamente grosseiras e, portanto, discutíveis das fases aguda, pós-aguda e crônica pós-AVC, que não representam períodos uniformes com limites nítidos, mas sim um continuum com diferentes processos sensíveis ao tempo, é necessária uma avaliação mais sistemática da janela de tempo ideal para tratar pacientes com EMTr, idealmente baseada em marcadores individuais da responsividade à EMTr. Além disso, o objetivo da EMTr como técnica complementar ou preparatória em combinação com uma terapia de reabilitação por um período limitado deve ser diferenciado da realização da EMTr isoladamente para controlar uma doença crônica. Na primeira condição, o momento da aplicação da EMTr na estratégia combinada deve ser considerado em primeiro plano para promover a recuperação funcional. Na segunda condição, o ritmo das sessões de manutenção é um fator crítico para a utilidade do procedimento a longo prazo. De fato, entre os pacientes com doença crônica e de longa duração, alguns deles podem ser considerados bons ou excelentes respondedores e realmente se beneficiam dos protocolos de EMTr no manejo diário de sua doença. Em contraste, a resposta clínica média à EMTr permanece bastante modesta, de curta duração e clinicamente não significativa e relevante na maioria dos pacientes estimulados, embora a melhora possa ser estatisticamente significativa em nível de grupo. No entanto, apesar das deficiências atuais, estamos convencidos de que há um futuro para a EMTr como ferramenta terapêutica (Terranova e outros, 2019). Todos os estudos recentes confirmaram a boa tolerância desta técnica, visto que nenhuma complicação grave foi relatada. Seria interessante se estudos observacionais realizados por longos períodos (5 a 10 anos de acompanhamento) pudessem confirmar essa boa tolerância. Além disso, todos os esforços devem ser direcionados para uma medicina de precisão, que vise reduzir a grande variabilidade interindividual na eficácia terapêutica da EMTr.
Agradecimentos
Dr. Filipović é apoiado por uma bolsa (OI175012) do Ministério da Educação, Ciência e Desenvolvimento Tecnológico da República da Sérvia. Oliveira-Maia é apoiada pelas bolsas FCT-PTDC/MEC-PSQ/30302/2017-IC&DT-LISBOA-01-0145-FEDER e FCT-PTDC/MED-NEU/31331/2017, financiadas por fundos nacionais da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT/MCTES -), sendo a primeira cofinanciada pelo FEDER, no âmbito do Acordo de Parceria Lisboa 2020 – Programa Operacional Regional de Lisboa. Dr. Rektorová é apoiado por uma doação (AZV 16-31868A) do Ministério da Saúde Tcheco.
Declaração de Interesse Concorrente
O Dr. Brunelin recebeu honorários da Brainsway Inc. por sua participação no conselho consultivo científico europeu da Brainsway. O Dr. Hasan recebeu honorários pagos como palestrante da Janssen, Lundbeck e Otsuka e foi membro de conselhos consultivos científicos dessas empresas, fora do trabalho submetido. O Dr. Langguth recebeu honorários da Autifony, Boehringer, Decibel Therapeutics, Desyncra, Neurolite, Neuromod e Servier, fora do trabalho submetido. O Dr. Lefaucheur recebeu honorários de palestrante da Elsan, Neurolite, Pfizer e Sanofi, fora do trabalho submetido. O Dr. Leocani recebeu honorários por serviços de consultoria da Biogen, Merck, Novartis e Roche, e por atividades de palestrante da Teva, apoio à pesquisa da Biogen, Merck e Novartis, e apoio de viagem da Merck e Roche, fora do trabalho submetido. O Dr. Oliveira-Maia é o coordenador nacional para Portugal de um estudo patrocinado pela Janssen-Cilag Ltd. e recebeu uma bolsa da Schuhfried GmBH, fora do trabalho submetido. O Dr. Padberg é membro do Conselho Consultivo Científico Europeu da Brainsway Inc. e recebeu honorários de palestrante da Mag&More GmbH e do neuroCare Group. O Dr. Paulus recebeu honorários de consultoria da Abott e Precisis AG, fora do trabalho submetido. O Dr. Poulet recebeu honorários da Brainsway Inc. por sua participação no conselho consultivo científico europeu da Brainsway. O Dr. Rektorova recebeu honorários da Abbvie, fora do trabalho submetido. O Dr. Sahlsten recebeu bolsa de viagem da Nexstim. O Dr. Ziemann recebeu honorários da Bayer GmbH, Biogen Idec GmbH, Bristol Myers CorTec GmbH, Medtronic GmbH, Pfizer GmbH e Squibb GmbH, e bolsas da Biogen Idec GmbH, Janssen Pharmaceuticals NV e Servier, fora do trabalho submetido. Os demais autores declaram não possuir relações comerciais ou financeiras que possam ser entendidas como potencial conflito de interesses.
Apêndice A. Material suplementar
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Dados Suplementares 1.
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